新版GMP认证申报资料存在问题和常见缺陷分析

1、新版GMP认证申报资料存在问题和常见缺陷分析学习指导介绍了药品生产企业如何正确掌握新版药品GMP认证资料填报要求，更好地克服在申报过程中出现的问题。并对多家已通过新版GMP认证检查药品企业存在的问题和缺陷进行客观分析，查找问题和缺陷不足并提出好的解决方法供参考。随着新修订药品GMP的发布，国家药品监督管理总局出台了药品GMP认证申请资料要求，申报资料更加侧重企业质量管理体系及风险管理等软件管理情况的描述，凸显了新修订药品GMP的重点关注内容。本文能帮助药品生产企业正确掌握新版药品GMP认证资料填报要求，更好地克服在申报过程中出现的问题，提高申报质量和效率。对多家已通过新版GMP认证检查企业存在

2、的问题和缺陷进行客观分析，查找不足，探讨GMP认证自我检查方法，希望能为准备新版药品GMP认证药品企业提供有益的帮助和借鉴。建议对新版GMP认证申报资料总体要求和药品企业GMP认证前现场自我检查方法重点学习。通过学习新版GMP存在的问题和缺陷进行客观分析,领会新版GMP实质内容。正 文第一节 新版GMP认证申报资料总体要求和申报资料存在问题一、新版GMP认证申报资料总体要求1、企业的总体情况1.1企业信息要求企业名称、注册地址企业生产地址、邮政编码、联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）和企业简介及历史沿革。1.2企业的药品生产情况简述企业获得（食品）药品监

3、督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；药品生产许可证应包括正、副本及变更记录的复印件和获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；近3年的产量列表中建议注明品种、规格、批次、批量和产量；生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。1.3本次药品GMP认证申请的范围： 列出本次申请药品GMP认证的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；最近一次（食品）药

4、品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，一并提供其检查情况。 建议附前次认证不合格项目情况表原件复印件；如有境外的GMP检查，也应提供检查日期、检查结果、缺陷、整改情况及不合格项目情况表原件复印件（如有）。1.4上次药品GMP认证以来的主要变更情况 简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。如有变更，应附相应的批件或备案表或备案编号。2、企业的质量管理体系2.1企业质量管理体系的描述 质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门

5、的职责和权限：a、明确规定一般的和具体的质量职责、质量方针和质量目标； b、应明确规定影响质量的每一项活动的职责和权限，应赋予充分的职责、组织的独立性和权限，以便按期望的效率达到规定的质量目标； c、应规定不同活动之间的接口控制和协调措施； d、为了组建一个结构合理且有效的质量体系，工作的重点应该是查明潜在的或实际的质量问题并采取预防或纠正措施。 简要描述质量管理体系的要素：如适用范围、质量体系的结构（职责和权限、组织结构、资源管理、工作程序）、质量体系的文件（质量手册、质量计划、质量记录）、质量体系审核、评审、评价及持续改进措施等主要程序、过程。2.2 成品放行程序 放行程序的总体描述以及负

6、责放行人员的基本情况（资历等）。包括受权人及转受权人的简历。2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况概述供应商管理的要求，包括供应商的分级管理、采用新供应商基本质量要求、变更管理、物料（不同供应商）比对质量回顾与标准、以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法； 简述委托生产的情况：委托生产品种及组织管理情况，特别是委托生产的质量控制、产品放行、质量回顾情况。并附委托生产批件； 简述委托检验的情况。如有委托检验，包括原辅料、包材委托检验，应有委托检验项目清单，并说明其管理及备案情况； 如无委托生产或委托检验，应明确写明“无委托生产、委托检验”。2.4企业的质量风险管理措施 简述企业的质量风险

7、管理方针，采取何种方法、何种措施、通过什么形式、依据什么文件等等；质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。3、人员3.1包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；生产部的申请认证车间、质量部应具体到班组，如QC一般应包括理化检验、微生物检验和留样管理。3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历，提供企业关键人员的资质与学历复印件，对规范中对资质有要求的岗位人员，需提供资质证明材料。3.3质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数是

8、否与生产规模相适应，比率。4、厂房、设施和设备4.1厂房4.1.1简要描述企业概况，建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、总面积和建筑面积等。 厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动，工艺设备平面图；图中应标明各车间（应注明认证范围涉及的生产车间）、仓储、质检场所和公用系统（至少包括HVAC、工艺用水、压缩空气）的位置。4.1.2简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况 详细描述生产车间概况；工艺布局是否合理，车间的竣工时间，面积，净化面积，年设计生产能力，车间生产品种的情况，是

9、否有非药物产品共线生产情况，原料药是否分别写明合成及精制车间情况，共线生产的设施、设备，中药前处理车间及提取车间，仓库、贮存区域是否与生产品种相适应。仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。4.1.3空调净化系统的简要描述 空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等，HVAC系统数量，对应型号、控制区域（图）面积、洁净级别；局部层流状况描述，确认与验证状况描述； 空调系统的维护和保养：建议含空气净化机组示意图及空气净化系统控制区域图，空调系统进行趋势分析（或方案），包括悬浮粒子数、沉降菌、浮游菌、换气次数、风速的分析。4.1.4水系统的简要

10、描述 包括水源、制水能力、制备过程及主要参数、分配系统材质；确认与验证状况描述，运行维护情况描述（循环方式、清洗消毒、监控）；工艺用水是否符合质量要求，提供水系统管路图（包括用水点分布）；水系统是否进行趋势分析，包括电导率 、总有机碳 、微生物等；水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。4.1.5其他公用设施的简要描述 其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。4.2设备4.2.1列出生产和检验用主要仪器、设备。序号、名称、制造厂家、规格型号、生产能力、安装位置、确认与验证时间、验证周期（校验周期）。4.2.2清洗和消毒 简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用

11、的方法及验证情况，针对不同设备和不同品种制订相应的清洁方法。4.2.3与药品生产质量相关的关键计算机化系统 简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统（如物料管理系统、称量系统、生产控制系统等）；4.2.4主要系统设计、使用情况描述（系统控制图）；4.2.5主要系统验证情况描述。5、文件 文件系统结构层次描述，文件分类情况描述，文件结构图；内容是否包括2010版GMP新增内容，如风险管理等文件；简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。6、生产6.1生产的产品情况(1)所生产的产品情况综述（简述）：产品与生产车间（线）对应情况、产品历史情况、批量、产量情况、产品控制情况（关键质量属

12、性、生产控制方式）等；(2)本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目（工序、控制项目、指标、频次）。6.2 工艺验证 简要描述工艺验证的原则及总体情况，包括验证方式、组织部门、流程、周期、再验证、变更验证等； 认证产品工艺验证情况登记表（品名、规格、车间、验证时间）；6.3返工、重新加工 简述返工、重新加工的管理原则、方式，进行返工、重新加工的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。6.4物料管理和仓储(1)仓储物料管理情况（验收、储存、待验、取样、合格、发放、退回）；(2)车间物料（领料、周转）、半成品（储存条件、周期、发放等）管理情况描述；(3)成品管理情

13、况（待验储存位置、入库时间、发放）；(4)不合格品管理情况（发现与报告、批准、暂存、处理、偏差管理等）；(5)物料是否有相应的质量标准；计算机仓储管理是否经过验证； (6)主要物料供应商目录、是否变更；(7)存在的不合格物料和产品的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。7、质量控制描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括质量标准制订批准管理、方法的确认与验证验证等情况，检验结果超标批次列表；质量管理组织情况（机构划分与职责、工作流程等），质量控制实验室人员的资质与经验列表；人员变更情况；质量检验场所平面布局图；持续稳定性实验管理情况；取样、留样、试剂、试液、培养基、鉴定菌、对

14、照品是否有相应的管理规程。8、 发运、投诉和召回(1)发运：简要描述产品在运输过程中所需的控制，如温度/湿度控制；确保产品可追踪性的方法，发运记录信息是否全面：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等信息。(2)投诉和召回简要描述处理投诉和召回的程序，本次认证品种投诉、召回批次及处理情况。9、 自检 简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准、自检要求与频次，自检的实施和整改情况。二、新版药品GMP认证申报资料存在问题1、企业组织机构图信息不全：如：缺少质量管理组织机构图、生产管理组织机构图；未在组织机构图中标注法人、质量受权人、总经理等关键人员。 2

15、、品种注册资料不全：企业未在申请认证范围剂型和品种表中标明常年生产品种；未列出本次认证的生产线，生产剂型、品种信息以及相关产品的注册批准文件、注册变更批件及常年生产品种质量标准的复印件；3、申请认证品种未完成再注册：部分企业申请认证的品种未完成品种再注册，未能提供结论为“经审查，本品符合药品注册管理办法的有关规定，同意再注册”的药品再注册批件，此种情况应提供药品注册生产检查报告及省所检验报告书（三批）复印件，之后方可继续进行药品GMP认证申请技术审查。4、相关平面布置图提供不全：未提供企业周围环境图；未提供质量检验场所平面布置图及其空气净化系统的送、回、排风图；未提供生产区域空气净化系统的送风

16、、回风、排风图；未在平面图上标识物料称量的位置。改造后厂房车间洁净区洁净度标注仍为十万级，万级。未采用新修订药品GMP中洁净度的划分标准A、B、C、D级。5、申请认证的企业：未提供由有资质单位出具的近期的洁净区洁净度检测报告。6、未提供验证汇总列表：企业仅对验证情况进行了概要性的描述，未提供验证情况汇总列表，验证相关信息不完整。验证情况列表至少应包括：验证项目、验证周期、验证时间、验证结果及验证可接受标准。7、药品生产信息不完整：未对无菌原料药的直接接触包装材料进行说明，未提供相应的包装材料注册证明文件；未说明无菌原料药的包装材质及灭菌方法等相关信息。8、历史沿革情况描述不详：未对企业历史沿革

17、情况和变更情况进行详细描述。9、未描述本次认证范围的年生产能力。10、未提供获得批准文号所有品种的近三年产量，未分不同地址填写本次认证品种情况，未写明本次认证范围为哪个车间哪条生产线生产，未标明是否常年生产。11、供应商管理情况描述不全：如未提供供应商清单。12、未提供产品放行流程图，未描述质量受权人具体情况，是否经转受权。13、未提供企业关键人员的简历、资质证明复印件以及质量受权人与转授权人资格证明。14、未提供空调系统控制图、制水系统分配系统图、公用系统控制分配图；未对空调系统、水系统、其他公用系统的确认与验证状况的描述；未标明主要设备、仪器表的验证时间及验证周期。第二节 GMP现场检查中

18、常见存在问题汇集2011年3月1日国家食品药品监督管理局正式实施药品生产质量管理规范（2010年修订），并开展新版GMP认证工作。通过对X X省多家2014年2月底前已通过新版GMP的药品生产企业，现场检查所存在的问题和缺陷进行客观数理统计分析、总结，将涉及的大（小)容量注射剂、丸剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂（外用）等13个认证剂型和5个部分原料药认证主要存在问题汇集，现报告如下：一、质量管理新版GMP中本章节共有条款11条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有6个条款，主要存在问题为：1、企业提供的文件不完整，文件系统尚未达到药品

19、生产质量管理规范（2010年修订）要求。2、企业未对申报材料中提及的2012年发生的3个缺陷问题进行偏差调查、处理及记录。3、持续稳定性的样品没有按中国药典(2010版)规定的长期稳定性试验条件存放，缺少稳定性试验箱。4、化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响，企业未进行风险评估。5、企业未配备足够的、符合要求的QA、QC人员。二、机构与人员 新版GMP中本章节共有条款22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有11条。主要存在问题有：1、培训不到位。主要表现在未结合岗位要求进行培训；培训记录不全；未对培训效果进行评估或评估内容不全。2、个别员工承担职责过多，负责纯化水系统操作、在

20、线监测，空气净化系统操作及维护保养，生产设备的管理及维护保养。3、某企业中药材柴胡130101批次留样样品性状外观含有地上茎部分。4、中药材二氧化硫残留限量检验记录测定法中滴定度引用错误。5、企业人员流动频繁，培训计划不具体，不能保证管理的连续性。6、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人培训内容中，缺少岗位职责及交叉责任的相关培训内容。7、部分岗位操作人员培训效果欠佳：如消毒剂配制岗位人员不熟悉75%乙醇配制操作；空调岗位人员不能采取有效措施对现场温度、相对湿度超标情况进行处理；实验室人员对个别试剂（如：氢氧化钠）储存条件不清楚。8、中药材验收人员、库房保管员培训内容中缺少对本企业产品（

21、木香、何首乌等）鉴别等知识的培训。9、车间空调系统操作人员初、中效过滤器初阻力值的测量方法培训不到位等。三、厂房与设施 新版GMP中本章节共有条款33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有21条，主要存在问题有：1、无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区。2、微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用二更。3、原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料造成污染。4、该企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸。5、仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定。辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件湿

22、度为45-65%，现场湿度计显示为71%。6、中药原辅料净料库的两个照明灯已损坏。7、前处理提取车间中药灭菌间（非洁净区）与灭菌暂存间之间（D级区）未安装压差计。8、口服固体制剂车间干燥间集尘罩与顶棚内表面不平整、光滑；防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位。主要表现在称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。9、现场检查成品阴凉库温湿度记录显示温度持续数天达到临界值20，但企业未采取控制措施，存在影响药品质量的风险。10、胶囊剂洁净区整衣间、颗粒剂暂存间等部分车间地面有起泡开裂现象；胶囊剂整衣间水池侧表面有生锈易脱落现象。四、设备 新版GMP中本章节共有条款31条，现场

23、检查发现缺陷项目所涉及的条款有20条，主要存在问题有：1、B级保护的A级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面较大，对操作台底部无法进行有效的清洁、消毒。2、空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修。3、口服液配制、灌装系统清洁规程中，未明确清洗用饮用水加热的确切温度；XX乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致。4、提取车间电脑监控系统提取灌的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差异。5、多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理，与热水管、饮用水管、消毒液管共用一个连接罐体的入口，存在污染产品的风险。6、纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的

24、连接管道不能有效排空，存在污染隐患。7、生产过程操作不规范。如某煎膏产品分装工序手工上瓶、加盖操作，瓶、盖暴露状态时间较长、操作人员操作动作频繁，10泵分装头中1路分装头无药液灌装。8、部分检验设备档案资料不全或缺少设备档案，如分析天平（型号：MS105，仪器编号：020202-01）无设备档案，高效液相（仪器编号：020502-01）设备档案资料缺少验收报告、维护保养记录。9、口服液体制剂车间洁净区大容量生产线的罐装机（上海XX精密机械有限公司生产，出厂日期2002年）未及时维护、保养，现场检查时设备多次出现故障。10、质量部门使用高效液相色谱仪未制定期间核查SOP。11、胶囊剂车间容器具存

25、放间存放的二个料铲表面不平整，不易清洗。五、物料与产品 新版GMP中本章节共有条款36条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有17条，主要存在问题有：1、洁净区称量时，退库区存放的待退库的原辅料无内包装，直接存放在不能有效密闭的塑料周转桶内；退库的铝管内包装未密闭。2、企业未明确按批号或编号管理的物料类别；个别物料未按规定进行编号管理，不易追溯。3、标签、说明书货位卡显示与库存不一致。4、备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶，个别密封圈已老化破损，不能有效防止污染。5、印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。6、包装间对不合格的待包装产品的处理无记录，原料仓库内不合格的凡士林移入不合

26、格品库未及时履行审批手续。7、已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。8、党参中药材验收记录缺少产地、采收加工日期。 9、口服液体药用聚酯瓶（批号130715）未按文件规定发放。10、外购的鲜竹沥（批号131005）外包装上未标明产地。11、原辅料库内的物料未在每件物料上加贴本企业设置的标识，以明示企业内部的物料代码、企业接收时设定的批号、物料质量状态、有效期或复验期等内容。12、药品直接接触的包装材料（如聚氯乙烯固体药用硬片、0号明胶空心胶囊）每次发放记录未标明所用产品的名称和批号。 六、确认与验证 新版GMP中本章节共有条款12条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有9条，主要存在问题有：1、

27、验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制:如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响；未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料是否增加污染的风险。2、对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法时擦拭的位置选取不当。3、臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有一次数据，对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证。4、工艺验证材料中未明确提取工序中三次煎煮液在冷沉罐中静置24小时的相关温度要求，工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求，现场询问操作人员也回答没有相关要求。5、部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证，未做同步验证。6、转盘式切药机清洁验证资料中缺对设

28、备的清洗操作过程,检测最终清洗水的PH值检测报告；空调净化系统确认过程，风管清洁、检漏记录未归档；清热解毒颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参数水分无取样时间，箱式沸腾干燥机加料量不明确。7、工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时，未作进一步分析和评价。8、无菌产品关键生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。9、纯化水再验证报告中缺少纯化水微生物污染警戒限度、纠偏限度的验证数据。10、XX企业酊剂（外用）、滴耳剂共用同一真空灌装设备，均未进行共用设备的清洁验证。11、验证总计划内容设置不完善，记录不清晰，部分需验证的相关设施设备未明名称、规格、型号，

29、也未注明验证时间及下次验证时限。12、口服液体制剂车间洁净区使用的活动冷库温度的确认范围与药典规定的不一致，冷库内的实测温度与冷库外挂的温度计未进行关联性比对研究。13、二维运动混合机确认验证记录中有部分实验数据未详细记录，部分记录的数据处理不完善。七、文件管理 新版GMP中本章节共有条款34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有19条，主要存在问题有：1、申报材料中未提供现行有效的质量标准，实际检验过程中未使用现行有效的质量标准，且企业成品报告单上自己规定含量的范围，而且样品含量测定每份样品高效液相测定只进一针，不符合SOP规定。2、生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一个批量范围，工

30、艺验证不能涵盖实际生产的批量状况。3、批生产记录内容不完整，如煅珍珠母（20120301、20120302、20120303），仓库内为煅珍珠母粉，批生产记录中无粉碎工序记录。4、不合格品(XXX胶囊）销毁没有记录。5、批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人均为一人签名。6、检定菌管理制度（Q/GLB.100003100）、KPAH-2120恒温恒湿机、 压缩机维护保养维修操作规程（Q/GZB.030203200）文字表达不确切、清晰、易懂.7、XX说明书质量标准（Q/JSB.ZL04002-00）、XX纸盒质量标准（ Q/JSB.ZL04001-00）的质量标准中无印刷包装材料的实样或样

31、稿。8、企业无空气净化系统趋势分析文件。八、生产管理 新版GMP中本章节共有条款33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有14条，主要存在问题有：1、生产车间人员整体进入A/B级洁净区的配制及灌封区，对药品生产易产生污染。2、生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位。3、灌封机手工用不锈钢勺加料；洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具；使用易产生颗粒的洗衣粉。4、批生产记录与实际生产操作不符。如：1）某企业片剂工艺规程规定：整粒岗位使用金属探测器进行金属脱落物检测，但企业实际无金属探测器，批生产记录也未体现该过程；2）某企业未对回收物料进行记录。5、未按照处方工艺组织生产。某颗粒剂（规格：15g/袋）

32、质量标准中要求取165g清膏与适量糖粉，制粒、干燥，制成1500g颗粒。企业实际生产中按质量标准处方量的600倍投料生产，理论应产清膏为99kg（约合制剂6万袋）。但实际获得清膏157-176kg。制剂生产时一批清膏分五批投料，即每批制剂清膏投料量为31.4-35.3kg，加入一定量糖粉后，每批生产2万袋制剂，一批清膏约生产制剂10万袋。6、格列齐特缓释片（批号：13002）生产过程中压片机出现故障（粘冲），偏差调查记录不完整。7、某原料药中间产品结晶后养晶时温度为16.5，超出温度5-8，属重大偏差。但企业原因调查不确切，在未找出设备维护养护是否做的情况下，就确认维修不到位，并在CAPA中简

33、单确定按计划维修。8、批号为120407的XXX糖浆稳定性考察分析报告记录的更改未签注姓名和日期。9、中药前处理和提取车间双效浓缩、醇沉等岗位现场无岗位操作规程。10、复方XX口服溶液提取步骤的收率规定与实际不相符。11、XX口服液流浸膏提取的批生产记录的设计未包含对收膏率计算的内容，醇沉岗位的批生产记录的设计过于简单，不能反映生产真实过程。九、质量控制与质量保证 新版GMP中本章节共有条款61条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条，主要存在问题有：1、实验室管理不规范。如滴定液未按规定要求保存；滴定液三个月后复标未进行稳定性考察；质量控制实验室产品检验记录未真实记录使用仪器型号、色谱柱

34、编号、对照品配制液制备记录，不利于检验结果的追溯与复核；检验用对照品实物与台帐不相符；试液无配制记录试液，用于成品检验时无发放使用记录；QC微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录，未按规定填写动态情况下现场操作人员数量及位置；培养基贮存条件不符合规定要求。2、无菌原料未在无菌取样间取样；取样后的原料取样标签只有用记号笔记录的批号信息,已开检的样品与未检的样品混放；未详细规定取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及取样器具的清洁方法和贮存要求。3、文件中未规定中间品相对密度测定时的温度要求。4、产品在批准放行前对每批药品进行质量评价内容不全，未确认主要生产工艺和检验方法经过验证。5、自制工作标准品未

35、按规定要求标化；液相图谱中检品杂质档案材料归档不全，仅有有关杂质的液相图谱。6、质量受权人、质检中心主任、质保部QA人员工作职责与实际履职情况不相吻合，如产品放行单上应是质量受权人签字放行，实际存在其他人签字放行的现象。7、变更控制管理不到位。如配制车间称量罩有机玻璃档板拆除未进行污染风险评估；凝胶制剂工艺规程发生变化（自乳化罐倒入周转桶后灌装），未按变更控制要求进行变更，相关生产记录未如实记录操作过程。8、偏差处理不到位。辅料在生产过程中被污染后未及时启动偏差处理的书面程序；产品可回收料偏高，收率超出规定限度，企业未按偏差控制程序处理，未启动纠正和预防措施；现场检查时停电，质量部正在进行霉菌

36、培养但检验员未按偏差处理操作规程要求填写偏差处理单。9、质量管理部门对主要原辅料供应商资质证明文件收集不全；供应商管理程序规定物料分为几类，但没有具体分类标准和相应的审计要求如审计资质、是否要现场审计；原料药供应商质量档案内容缺少现场质量审计报告、定期的质量回顾分析报告。10、持续稳定性考察未按要求进行。主要表现在未制订持续稳定性考察方案；留样稳定性考察数据统计显示含量测定出现了明显的不良趋势，未进行回顾分析。11、质量管理部门对购进的对乙酰氨基酚供应商浙江XX药业股份有限公司的评估材料中无检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。12、检验执行标准不准确。如某企业多潘立酮片所用原料药多潘立酮

37、为进口原料药企业购进的批号为DOM/1207050（Vasudha Pharma Chem Limited.印度）、BDOM/1211313（Dr.Reddys Laboratories Limited. 印度），入厂检验执行中国药典(2010版)增补本中收载的质量标准，未执行该原料药的进口药品标准，因此多潘立酮企业检验报告缺少进口药品标准中要求的“甲醇与甲基异丁基酮”和“溶液的澄清度与颜色”的检验项目。13、其他质量控制方面的缺陷，如：（1）加味逍遥丸（批号20130501）含量测定结果未计算相对平均偏差。（2）碘滴定液标定时未计算相对标准偏差；（3）二氧化硫残留量测定未使用经标定的滴定管；

38、（4）中药提取物通脉颗粒浸膏（130501）未进行稳定性考察。（5）含量测定未记录对照品来源、未进行系统适用性实验、检验结果未计算相对平均偏差。（6）平消片浸膏稳定性考察只进行了0月考察，但规定室温内贮存期6个月，无数据支持，随意性较大。十、委托生产与委托检验 新版GMP中本章节共有条款15条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有2条，主要存在问题有：1、合同内容不完整。如无委托检验受托方必要的信息资料；委托生产合同中未规定运输途中的保存条件及何方负责取样和检验。2、未明确规定受托方是否在委托方的厂房内取样及由何方负责取样等。十一、产品发运与召回 新版GMP中本章节共有条款13条，现场检查发现缺

39、陷项目所涉及的条款有3条。主要存在问题有：1、企业明确质量管理部门负责药品召回管理工作，但未指定专人负责组织协调该项工作。2、销售记录无收货单位名称全称和详细地址。3、未开展模拟召回，无法对产品召回系统的有效性进行评估。十二、自检 新版GMP中本章节共有条款5条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有3条。主要存在问题有：1、自检流于形式，未能主动及时发现质量风险控制点，针对发现的问题做出评价的结论及未提出纠正和预防措施的建议。2、未制定自检计划；自检操作缺少自检方案或方案内容较简单。3、自检报告内容不全，未对自检过程中观察到所有情况进行描述，自检情况未按规定向企业高层管理人员报告。第三节 GMP

40、现场检查中主要问题和缺陷分析本节按缺陷项目涉及内容所属2010版GMP的章节类别进行客观原因分析。目的是让大家能够在实施新版GMP的过程中，针对现场检查中存在问题进行深入分析，从中能够找出解决问题方法。一、质量控制与质量保证：质量控制与质量保证的不合格条款最多，占不合格条款和涉及缺陷项目的百分比最高，是药品生产企业存在问题相对最多的环节。主要反映了以下质量控制与质量保证方面的问题：1、质量实验室管理不规范，未按标准检验、未按规定取样、未按规定保存数据、试药试剂管控不到位；2、持续稳定性考察不规范，如缺乏持续稳定性考察方案、数据及阶段性结论；3、偏差处理不规范，如操作规程缺乏可操作性，未开展偏差

41、调查、评估及未采取偏差再发生的预防措施；4、供应商的评估和批准存在缺陷，如供货商信息不全、档案不全；5、产品质量回顾分析不足，如未进行年度质量分析或未对回顾分析结果进行评估，以及未明确专人负责质量投诉的调查和处理等等。除去总则、附则，新版GMP中全部12章305条中，质量控制与质量保证部分占到61条，是规范中着墨最多、规定最细最繁的章节,可见重其要性。因此，认真学习理解和准确把握质量控制与质量保证的要求并逐条逐款予以正确实施，是确保产品质量始终处于受控状态的重要问题。二、厂房与设施设备：厂房与设施设备的不合格条款在检查中很多，占不合格条款百分比的第二位。反映了药品生产厂家在硬件主要存在以下问题

42、：1、厂房与设施设备的不合格条款有的是仪器设备管理、公共系统维护保养不到位,缺少相应的计划或记录；未能出示厂家所提供的水系统管道钝化资料；机器所使用的润滑剂对环境产生污染；防虫的措施不严。2、生产区主要问题为将气锁间作为暂存间、生产区捕尘设施达不到要求、生产间缺压差装置、仓储区通风设施不好。 3、接收、发货区域无保护原辅料免受污染的措施、无取样室等。值得讨论的问题是，如果没有设置单独的物料取样间，是否可以在其他区域如洁净区内取样或采用取样车进行取样。规范第六十二条规定：“通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉

43、污染”。该条款前半部分规定了“单独的物料取样区”的一般原则，即应设置一个与生产要求一致的取样间；后半部分则规定了特殊情况下的基本要求，即应证明能够防止污染或交叉污染。结合目前实际来看,要求有单独的物料取样区。三、质量管理：大部分企业虽然已建立质量保证体系，但是细节方面做的不够好，风险管理没有进行有效实施。文件内容不健全，缺乏针对性，个别企业就是因为这一点列为严重项，导致认证不通过。值得注意的问题是,质量管理不合格条款有条检验方法未经验证及确认,显现出这个问题带有普遍性,且带有共性的问题。规范第十二条规定：“检验方法必须经过验证或确认”，只有经过验证或确认的分析方法，才可以用于物料和产品的检验以

44、及清洁验证。检验方法必须经过验证和确认，它是物料和产品放行的前提条件之一。因为只有经过验证和确认的分析方法，才能可靠有效地用于控制药品的内在质量。企业未对检验方法进行验证或确认，其出具的检验报告不能真实地反应药品的真实情况，整个质量风险体系控制链断裂，未对不合格药品进行有效的控制，风险很大。因此，企业必须按法规要求及相关技术要求开展此项工作，将药品的质量风险控制在最低限度。四、物料与产品管理：存在的问题主要是原辅料接收记录无供应商名称或无接收记录；供应商档案不完整，成品储存不符合要求，未进行清洁验证。药品生产过程是通过生产起始物料的输入、按规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品，企

45、业必须建立规范的物料管理系统使物料流向清晰，并具有可追溯性。要做到规范购入、合理储存、控制放行、现场状态始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符，以保证物料输出的整个过程有条不紊，防止差错、混淆、污染的发生。五、生产管理：生产管理不合格的条款比较多。主要问题是生产过程管理较差，状态标识不清，清场不彻底，未对避免交叉污染的措施进行评估等。药品生产是产品实现的过程，清晰的生产状态及严格的清场处理，是生产合格药品的重要环节。如果状态标识不清、清场不彻底，将给药品生产带来差错、污染和交叉污染的风险，为此，新版GMP增加了对防止交叉污染的措施进行评估的要求，其目的是促使企业不断自我完善。此项工作应

46、重点抓好清洁程序的风险评估、清洁验证结果、产品质量分析、偏差处理的回顾分析等。六、文件管理及其他相关部分：文件管理不合格条款也比较常见。新版GMP主要的变化是将记录管理纳入到文件管理的范畴，将批记录的字迹清晰、内容真实、数据完整、不得涂改、原始数据可辨认等要求扩展到所有相关 生产质量管理所涉及的记录管理。一些企业未能深刻理解这一点，造成原始记录内容不详、批记录内容不全面等问题。人员培训不合格条款的比较突出，多家企业均存在人员培训不到位问题，这也是大部分企业面临的普遍问题。GMP所涉及的内容广泛，专业性极强，理论与实践一定要结合紧密。同时，新版GMP增加了风险管理、风险危害分析等新理念和要求，有

47、的药品企业专业技术人员比较少，加之人员流动量大，企业重视程度又不够,此项工作更显欠缺。委托检验与委托生产、自检等占不合格条款的也不少，存在的问题主要是企业对委托检验受托方的考核评估不全面，自查不全面等。未制订自检计划、记录、报告，未按自检计划进行自检；记录不规范，内容过于简单；自检缺陷未进行整改、无纠正预防措施。通过对近三年来缺陷项目的总结和分析，显示：总体缺陷主要集中在质量保证与质量控制、文件管理、设备、厂房设施、物料与产品、机构与人员、自检等方面；高频缺陷项依次是机构与人员、质量控制与质量保证、文件管理、自检；出现频率高的问题在培训、偏差管理和风险管理。偏差都要有明确的解释和分析、产品质量

48、年度分析报告内容不全和风险管理未很好识别。这些问题，反映出企业风险管理方法运用不合理，与实际情况不适应，并且人员没有正确地对风险进行识别。虽然已按照新版要求建立了质量管理体系和风险管理制度，但对于如何准确把握其内涵并有效实施尚有一定差距，要引起高度重视。新版GMP的实施与认证，无论是对药品生产企业、还是对药品监督管理机构，都是一项具有挑战性的工作。进一步强化药品生产的监督管理，促进我国制药产业健康发展，需要对新版GMP的实施与认证进行深入学习、冷静思考不断发现问题并深入研究。因此，为了提高GMP实施水平提出如下建议：1、加强对GMP标准的学习和理解。企业存在的问题反映出对新版GMP中一些条款的

49、理解不够深刻，特别是GMP新引入的风险管理、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、产品质量回顾分析和质量风险管理等管理工具。这些管理工具对整个产品生命周期中可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的管理制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。调研情况表明，多数企业虽然建立了相应的管理程序，但尚未真正理解这些质量管理工具的目的和意义。因此，如何以科学、严谨的方法对上述质量管理工具进行科学运用，是企业面临的新课题，亟需组织相关人员进行专题培训，同时还要加强对GMP标准相关技术基础知识的培训。 2、加强实际运用中的交流沟通。药品监管部门

50、与企业人员应该通过现场检查及座谈，发现企业存在的问题，积极主动地与企业共同探讨，以达成共识，促进GMP实际运用水平的提高。 3、加强对存在的问题、分歧及规范的研究。在实施新版GMP的过程中，会出现许多新问题，应对问题进行深入分析，找出解决方法。同时，应对规范进行深层次研究，深刻理解 规范 的具体含义及新的理念。新版 GMP增加了很多新的技术要求，特别是附录部分，在硬件上提出了更高的要求，企业应对这些新的要求进行深入研究，力求既符合国家规范又可节省开支。 从企业角度来看，存在问题的主要原因是对标准理解不够透彻，跟不上新标准引进的风险管理等新的理念，对其实施程度和相关知识了解不全面；最高管理者未定

51、期对质量管理体系，包括内外质量环境进行系统的评价并发现改进的机会；在执行标准及操作规程时，工作不严谨；高素质的人才缺乏等多种因素造成的。因此，企业应在实施规范的过程中，加强人员培训，深入研究标准，认真执行标准，建立良好的质量管理运行体系，加强质量改进工作，以确保持续稳定地生产出符合预定 用途和注册要求的药品。4、控制与措施的结合问题。企业难以对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施（CAPA）等方面进行有效的结合，存在程序制定不够完善或者未按照制定的程序要求完成相应工作的现象。5、新概念理解与运用问题。对趋势分析、警戒限、纠偏限、年度产品质量回顾分析等新概念的学习理解不透、应用机械，存在生搬硬套的

52、客观实际情况,又很少和同行进行交流沟通和研究。6、质量风险管理问题。部分企业在实施的过程中，对质量风险管理尚处于初期阶段或停留在理论层面，不能将企业自身的管理优长、产品和生产实际相结合。尤其是在2013年底通过乙肝疫苗质量风波情况的调查,更加要求药品生产企业加强药品质量风险控制管理工作。7、认证时现场检查动态生产的问题。企业在申请认证正式受理之日起，就应做好随时接受申报生产线常年生产品种动态生产的准备。在现场检查过程中，企业相关生产线关键生产步骤均应具备动态生产条件，力求还原日常生产情况。检查组可根据检查时间安排，合理选择企业的动态生产工序进行现场检查。必要时，质量控制环节，也可要求操作人员现

53、场操作，考察人员操作能力。新修订药品GMP核心在于质量保证体系建设。为确保认证企业在规定时限内符合新版要求，必须在人员、软件、硬件方面统筹规划，并且在实施过程中要把着力点放到加强软件建设上来。（一）药品生产企业要有纠偏思路，站在质量保证体系高度，采用风险管理方法，把握过程控制保证药品质量。加强质量管理体系建设，增加相关质量保证人员。（二）加大全员培训力度，提高员工的质量意识和风险意识；建议企业学会用数据说话，学会风险思维,更新质量理念，全面掌握新版GMP实质。第四节 药品企业GMP认证前现场自我检查方法药品企业GMP认证前现场自我检查是整个药品GMP认证前过程的重要环节。一个高水平的现场自我检

54、查不仅可以对企业实施GMP的适宜性、有效性做出客观公正的评价，也必然推动企业提高实施新版GMP的水平，而且能促进企业员工素质整体提高，能促进企业强化生产和质量过程控制，能有效地指导生产，大大提高药品生产企业管理水平，从而确保产品质量和降低风险。一般药品生产企业做GMP认证前现场自我检查，要在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下进行新版GMP自检工作，怎样才能高质量的完成任务，怎样才能客观公正地评价企业的质量管理体系，怎样才能全面系统的评价企业实施GMP的真实情况，只有讲究现场检查方法，才能提高现场自检效率；只有讲究现场自我检查技巧，才能提高现场检查质量。实实在在提供实施GMP的改进方法和

55、指导性建议。 开展新版GMP自检工作人员可以是内部人员，还可聘请外部专家。 下面结合GMP认证前现场自我检查的体会或经验谈谈一些方法和方式,供大家学习参考：一、企业现场自我检查讲究4个技巧1、多听：听听企业各方面人员如企业高管和中层、生产和质量部门技术人员，基层员工目前GMP实施情况和困惑。必要时可以召开多个小组座谈会听听企业目前实施GMP实际状况和碰到问题，急需解决问题是什么？又有那些困惑？2、多看：接到GMP认证前现场自我检查通知后，就开始审看检查项目，重点看相关企业产品剂型的生产要求、工艺流程、环境要求以及生产、质量文件、物料等管理要点。按照GMP申报资料的要求对环境、生产车间、仓库、公

56、用工程、化验室等每个环节一项不漏地检查。对每个环节的检查必须自我检查到位如图纸、洁净区地漏、下水管道等。看企业标准文件、批生产记录、仓库的验收、入库出库记录等。对以往GMP现场检查的记录也必须认真地阅读是否整改，查阅文件和记录应注意的事项：(1)要核实现行文件的有效性，了解工作岗位程序文件的使用、文件的执行、文件的更变管理等情况。(2)查阅记录的真实性和可信度，对明显不真实的记录如：明显涂改、编造、事后补记的记录，应追查原因并将存在问题如实反馈，倡导记录要真实，倡导GMP实施要扎扎实实。(3)查阅记录时，可采取现场核对和数据观察，也可与记录人面谈等方式获取信息的真实性。(4)查阅记录需注意连续

57、性线索，对相关记录作连续性检查，较容易发现接口问题。(5)查阅文件和记录应采用公正、随机、有代表性的抽样原则，选取有代表性的样本进行检查。现场查看的区域：每个库房；每个生产车间和洁净区域；每个实验室；水处理站；公用设备。现场查看的作用：用来判断企业在实际工作中是否遵守文件要求，生产条件是否符合新版GMP要求;有利于发现问题及分析问题的产生原因，有利于检查和评定受检企业新版GMP的缺陷是什么？有那些方面急需改进？3、多问：问一问企业上次GMP现场检查（GMP自检）相关的问题是什么？多向企业生产质量技术上关键人员提问，多向基层操作员工相关的人提问。依据不同对象以及不同的问题采用不同的问话方式。如一步造粒机上的温度控制是关键的工艺参数吗？如果是关键的工艺参数，要不要进行控制？对产品质量是否进行了风险评估？如口服液车间配制好的药液，要在多少时间内灌装于洁净干燥灭菌的玻璃瓶中，并轧盖封口好？用什么文件和生产记录来支持？有无验证管理程序？这个程序是经过批准的吗？这台设备要不要进行验证？从中发现其关键的质量控制点，然后要求相关人员回答是怎样控制的，然后提问相关人员对关键工艺参数是否做了控制，进一步检查文件是否做了规定，看批生产记录是否有记录。问时应注意的事项：提问的目的要明确，时机要恰当。提问时，表达要求准确、清楚、层次分明、逻辑性强。提问的方式要根据现场检查需要合理选择，提高