单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠注射液人体耐受性试验

1、单次静滴注射用头孢噻柄钠舒巴坦钠注射液人体 耐受性试验作者:罗新民,郭亚权,顾宜,王晓娟,王荣,白娟娟,元英进 【关键词 】注射 用头孢 噻肟钠 ; 舒巴坦钠 ; 耐受性 ; 健康志愿者【 Abstract 】 AIM: To evaluate the safety of cefotaxirae/sulbactam in Chinese healthy volunteers after a single intravenous infusion administration. METHODS: The trial protocol was designed according to the G

2、ood Clinical Practice (GCP. After physical examination andlaboratory tests were performed, 30 healthy volunteers were divided randomly into 3 groups, including 3.0 g (cefotaxime/sulbactam: 2 g/1 g , 4.5 g (cefotaxime/sulbactam: 3 g/1. 5 g and 6. 0 g(cefotaxime/sulbactam: 4 g/2 g , with 10 subjects i

3、n each group (5 male and 5 female, age range 30 to 39 years. Clinical symptoms,vital signs, routine blood tests, routine urine tests, hepaticfunction, renal function, blood electrolytes, and electrocardiogramwere observed or examined before and after a single intravenousinfusion administration of ce

4、fotaxime/sulbactam. RESULTS: After asingle intravenous infusion of 3-6 g cefotaxime/sulbactam, the vitalsigns, clinical symptoms and laboratory tests were all in the normalrange, and no adverse drug reactions were observed in every healthy volunteer. CONCLUSION: Single intravenous infusion administr

5、ation of cefotaxime/sulbactam (up to 6 g in 30 Chinese healthy volunteers issafe and tolerable.Keywords】 cefotaxime; sulbactam; tolerance; healthy volunteers【摘要】目的:在中国健康志愿者中评价单剂量静滴注射用头孢噻肟钠舒 巴坦钠的安全性、耐受性 . 方法:根据新药临床试验指导原则,将经体检及实 验室检査,各项指标均在正常范围内的 30名健康成人随机分配至低剂量为 3. 0g (头孢噻瑕钠 2 § 和舒巴坦钠 1 g, 中剂量为

6、4.5 g (头孢噻肟钠 3 §和舒巴坦钠 1.5 g;高剂量为 6.0 g (头孢噻瑕钠 4 8和舒巴坦钠 2 g的 3个剂量组,每组 10名受试者,男女各半,年龄 30 39岁 . 观察指标为临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等 . 结果:单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 3 6 志愿者体温、脉搏、呼吸频率、血压、心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内,用药前后比较差异无统计学意义(P>0.05,所有受试者均无不良反应发生 .结论:单次静滴注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠最大剂量至 6 &比较安全、耐受性较好 .

7、【关键词】注射用头孢噻肟钠 ; 舒巴坦钠 ; 耐受性 ; 健康志愿者0引言注 射 用 头 孢 噻 肟 钠 舒 巴 坦 钠 抗 菌 复 合 药 物 是 一 类 化 学 新 药 . 头 孢 噻 厢 钠 属 第 三 代 半 合 成 头 孢 菌素 类 , 其 抗 菌谱 广 , 对 革 兰阴 性 菌 、 革 兰阳 性 菌 、 需 氧 菌 和 某 些 厌 氧 菌 均 有 较 好 的 抗 菌 活 性 , 特 别 对 革 兰 阴 性 菌 的 杀 灭 作 用 更 强 1. 随 着 头 孢 噻 肟 在 临 床的 广 泛 使 用 ,许 多 临 床 病 原菌 对 头 孢 噻 厢产 生 耐 药 性 而 导 致 临 床

8、治 疗 方 案 的 失 败 2.这 些 治 疗 的 失 败 通 常 是 由 细 菌 产 生 的 0内 酰 胺 酶 造 成 的 . 细 菌 产 生 的 内 酰 胺 酶 导 致 头 孢 噻 肟 结 构 中 0内 酰 胺 环 被 水 解 破 坏 . 针 对 临 床 中 耐 药菌 株 日 渐 增 加的 情 况 , 临 床上 采 用 不 可 逆的 竞 争 性 0内 酰 胺 酶 抑 制 剂 作 用 丁 1内 酰 胺 酶 的 活 性 部 位 , 使 其 失 活 . 舒 巴 坦 为 半 合 成 0内 酰胺酶抑 制剂 ,与头 孢噻肟 合用 时出现 协同作 用,可 以增 强头孢 噻厢对 革兰 阴性 杆 菌 的 体

9、 外 抗 菌 活 性, 使 对 头 孢 噻辟 耐 药 的 细 菌的 最 低 抑 菌 浓度 下 降 到 敏 感 范围 之 内 3-4.体 内 抗 菌 试 验也 表 明 , 注 射 用 头 孢 噻 肟 钠 舒 巴 坦 钠 的 抗 菌 活 性 对产酶的 金葡 萄球菌 、大肠 埃希 菌和肺 炎克雷 伯菌感 染小 鼠的作 用,明 显优 于单 组分头孢噻肟钠 5.经 国 家 药 品 监 督 管 理 局 的 批 准 (临 床 研 究 批 件 号 :2005L00727 , 我 们 对 静 滴 注 射 用 头 孢 噻 肟 钠舒 巴 坦 钠 进 行耐 受 性 临 床 试验 , 旨 在 了 解中 国 人 对 该

10、药 的 耐受性和安全性,为确定 II 期临床试验的安全给药范围提供参考依据 .1材料和方法1. 1药品注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 (2 : 1,规格为 1. 5 g/瓶,批号为 040615. 由湘北威尔曼制药有限公司提供 .1. 2给药途径药物用生理盐水 100 mL稀释后,在 0. 5 h内静脉滴注 .1.3受试者选 择标准 入选标 准:受 试者接 受全面 体检, 测量身 高、体 质量、 脉 搏 、 呼 吸 频 率 、 血压 、 心 电 图 、胸 透 、 血 常 规、 肝 功 能 、 肾功 能 、 电 解 质 、 尿常规等实验室检查,选择年龄 30 39岁,体质指数 (8姑 1 在 19 2

11、4以内的体 检 结 果正 常 、依 从 性好 的志 愿 者 . 按 照赫 尔辛 基 宣言 和 00? 指 导原 则 ,试 验 前 , 受试者需 获得 关于研 究的性 质、 目的、 受益和 风险的 相关 信息资 料,并 自愿 签署 书 面 知情 同意 书 ,允 许其 中途 退 出试 验 . 试验 前 试验 方案 需 获得 伦理 委员 会 审 查 通 过 . 淘 汰 标 准 :既 往 患 有 重 病 ; 有 药 物 或 食 物 过 敏 史 ; 3!内 用 过 已 知 对 某 脏 器 有 损 害 的 药 物 或 目前 正 在 使 用 药物 者 ; 滥 用 药物 ;4 mo 内 参 加过 药 物 试

12、验 ; 嗜 酒、吸烟 ; 妊娠 或月经 期、哺 乳期妇 女 ; 在 筛选中 ,实验 室资料 和全面 体检发 现存 在有临床意义的异常者 .1. 4试验设计1.4.1剂量设置头孢噻肟钠对成人轻、中度感染的每日常用剂量为 2 6 g,舒巴坦钠的每日最大推荐剂量为 4 g.根据本复方制剂有关临床前研究资料及所含两种药物临床常用剂量资料,设计注射用头孢噻西钠舒巴坦钠低剂量为2. 0 g (头孢 噻瑕 钠 2 g和舒 巴坦 钠 1 g,中 剂量 为 4. 5 g (头孢 噻肟 钠 3 g和 舒 巴 坦 钠 1.5 g ; 高 剂 量 为 6.0 g (头 孢 噻 肟 钠 4§和 舒 巴 坦 钠

13、 2 g. 采 用随机化设计方法,将入选 30名受试者分配至低中高剂量组,每组 10名,男女各 半 . 只有 当 充分 审 核低 剂量 组 的安 全性 和 耐受 性资 料 后, 才 可开 始下 一 组剂 量 的 给 药 . 每 位 受 试 者 只 接 受 一 次 试 验 . 每 个 剂 量 组 要 在 前 一 剂 量 组 试 验 结 束 后 至 少 48 h 后才 能 进行 试 验 . 如 果没 有 出现 明 显的 不 可耐 受 的临 床 不良 反 应或 有 临 床 意 义的 实 验室 检 查异 常, 耐 受性 试验 将 持续 进行 . 如果 出 现以 上任 何 情况 , 需 迅速给 予治疗

14、,并 停止进 一步 增加 剂量试 验时 ,即迅 速通 过电话 将不 良事件 报告 国 家 药 品 临床 研 究基 地 和 伦理 委 员会 、 国 家药 品 监督 管 理 局 ADR 监 察中 心 及 申 办单位 .1. 4. 2观察指标全部受试者均在临床药理基地 I 期试验病房住院观察,统一 膳 食 、 定 时 监 测 . 给 药 前 受 试者 将 进 行 全 面体 检 , 包 括测 量 体 温 、 脉搏 、 呼 吸 频 率 、 血 压 、 心 肺 检 查 等 ;给 药 后 密 切 观 察 受试 者 神 经 、 呼 吸 、泌 尿 、 消 化 等 系 统的体征和主 诉症 . 给 药前 1 (1及

15、给药结 束后第 1日 和第 3日 受试者将 接受血 常 规 检 查 、血 生 化检 查 (包括 0?1, GOT , ALP, Y GT, LDH, Cr , BUN , 总 胆 素 、 尿 酸 、血 糖 、甘 油 三酯 等 、 尿常 规检 查 、粪 常规 检 查和 肝 、肾 功能 , 心电 图 检 查 . 整个试验过程中记录不良事件 .1. 4. 3追踪随访如果 发现有临床意 义的异常表现 或实验室检査 结果,给药 7 d 后,要随访复查异常项目是否恢复正常 .统计学处理:将受试病例资料经核对无误后录入计算机,建立数据库 . 数据用 ±5表示,用 3?33 10.0软件处理数据,对

16、各剂量组入选者各项临床指标和实验室指标给药前、给药前后差值及给药后的组间差异等分别进行方差分析,P<0. 05表示差异有统计学意义 .2结果2. 1受试者一般状况及分析各剂量组间可比性分析见表 1. 各组入选受 试者年龄、身高、体质量、体温、脉搏、呼吸频率、卧立位血压、血常规、肝功能、肾功能、电解质及心电图等各项指标测定值均在正常范围内,极少数化验指标组间差异有统计学意义,但均在正常范围内,无临床意义 . 各组入选受试者条件均衡 , 具较好的可比性 . 表 1耐受性试验受试者一般状况 (略2.2各项观察指标的结果及 分 析 给 药 前 后 进 行 了 三次 全 面 检 查 , 所 有受

17、试 者 均 无 异 常 发现 , 各 项 生 命 体 征 平 稳 , 试 验 前 后 体 检 心电 图 、 血 、 尿 、 粪常 规 均 正 常 , 肝 、肾 功 检 查 也 无 异 常值,部分体检结果见表 2.3讨论复 方 抗 生 素 的 研 究 与 开 发 是 我 国 抗 生 素 开 发 领 域 的 热 点 6.头 孢 噻 厢 钠 与 舒 巴 坦 钠 分 别 使 用 时 副 作 用 发 生 率 低 , 主 要 有 过 敏 反 应 , 瘙 痒 、 荨 麻 疹 、 药 热 、 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 多 等 , 偶 见 暂 时 性 中 性 粒 细 胞 减 少 , 表 2受 试 者 试 验

18、前 后 部 分 体 检 结 果 略 血 小 板 减 少 , 静 滴 给 药 可 发 生 静 脉 炎 . 小 鼠 急 性 毒 性 试 验 结 果表 明 :一 次 静 脉 注 射 用 头 孢 噻 肟 钠 /舒 巴 坦 钠 的 1050>6 § 八§静 脉 注 射 用 头 孢噻 肟 钠 的 最 大 耐 受 剂 量 为 8 § 八§静 脉 注 射 用 舒 巴 坦 钠 的 050为 6.06 g/kg.小鼠一次静脉注射复方注射用头孢噻肟钠/舒巴坦钠的急性毒性介于单方注射用 头 孢 噻 肟 钠 和 舒 巴 坦 钠 之 间 7. 头 孢 噻 肟 钠 与 舒 巴

19、坦 钠 合 用 对 人 体 是 否 有 毒 性，这是我们的研究目的. 本试验我们对注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠进行了在中国健康志愿者中的单 次静滴后的安全性、耐受性研究，试验结果表明，注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠 3 个 给 药 剂 量 （ 3.0, 4.5 和 6.0 g 均 为 健 康 受 试 者 良 好 耐 受 ， 给 药 前 后 主 要 体 检 指 标 无 明 显 变 化 ， 也 无 不 良 反 应 发 生 ， 最 大 耐 受 剂 量 为 6§/ 次 . 因 此 该 制 剂 的 11 期临床试验剂量静滴 6 g/次 以 内 时 安 全 性 良 好 . 以 上 结 果 是 观 察 健 康 志 愿 者 得 到 的 ， 在 患 者 身 上 可 能 会 有 不 同 反 应 ， 在 11 期 临 床 使 用 期 间 ， 应 注 意 进 一 步 观察不良反应，并根据微生物学和药代动力学结果确定临床用药剂量和间隔. 【参考文献】 1 Barry AL, Brown SD. Revision of quality control limits for cefotaxime disk su