药物代谢酶的遗传药理学

1、2021/6/161Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04欧阳冬生欧阳冬生 2008-03-262008-03-26一、一般情况概述一、一般情况概述n 含血红素和硫羟基含血红素和硫羟基n 血红素和半胱氨酸组成活性中心血红素和半胱氨酸组成活性中心n 相对分子质量相对分子质量50 kDa50 kDan 在波长在波长450 nm450 nm处有最大吸收峰处有最大吸收峰n 共同的祖先共同的祖先: :不同种属间不同种属间CYPCYPs s的序列差异大的序列差异大, ,但但其三维结构高度保守其三维结构高度保守2021/6/163Kombinatoris

2、che Chemie und Drud Design WS03/04不同种属间不同种属间CYPCYPs s的序列差异大的序列差异大, ,但其三维结构高度保守但其三维结构高度保守人类人类CYP2C9CYP2C9与细菌与细菌CYP450 BM3 CYP450 BM3 晶体结构重叠图晶体结构重叠图人类人类CYP3A4CYP3A4晶体结构晶体结构CYP450Human 14+PlantsInsectsFungiYeasts NematodesBacteriaMolluscs1、分、分 布布2021/6/165Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04n

3、 在原核生物，游离于胞质，为可溶在原核生物，游离于胞质，为可溶性蛋白；性蛋白；n 在真核生物，作为膜结合蛋白，主在真核生物，作为膜结合蛋白，主要分布在内质网和线粒体内膜上要分布在内质网和线粒体内膜上n 人类主要分布在肝脏人类主要分布在肝脏2021/6/166Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04CYP distributionCY P 2C1116%CY P 2E113%CY P 2C66%CY P 1A68%CY P 1A213%CY P 2A64%CY P 2D62%other7%CY P 331%CY P 3CY P 2C11CY P

4、 2E1CY P 2C6CY P 1A6CY P 1A2CY P 2A6CY P 2D6other2021/6/167Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/042、分、分 类类n 已发现已发现600多种，多种，分为分为132个家族个家族;n 人类人类: 11家族家族; 28 membersclassification:CYP 3 A 4family3家族340% sequence-homology酶蛋白一级结构中氨基酸的同源度40%则归入统一家族sub-family亚家族55% sequence-homologyisoenzyme* 15 A-

5、Ballel2021/6/169Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04n 与物种进化随行与物种进化随行 14亿年前，原核生物与真核生物分化；亿年前，原核生物与真核生物分化； 14亿年前，原核生物亿年前，原核生物CYP与真核生物与真核生物CYP分化；分化；n 与生存环境相适应与生存环境相适应 6.5亿年前，原始动物出现亿年前，原始动物出现 CYP3和和CYP4分化；分化； 5.5亿年前，新物种爆炸亿年前，新物种爆炸 CYP1、2、17分化；分化；4、生物学意义生物学意义2021/6/1610Kombinatorische Chemie und

6、 Drud Design WS03/04肾肾肝肝肠肠毒性产物毒性产物底物底物活性活性产物产物清除清除新活性新活性毒毒性性失活失活原活性原活性升高升高抑制剂抑制剂生物生物化学化学屏障屏障CYPs诱导剂诱导剂A metabolismus of xenobiotica CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3B steroid fatty acid metabolism CYP 17, 19, 21 .C Others Metabolic ContributionCYP 2D630%CYP 1A22%CYP 2C910%other3%CYP 3A455%CYP 3A4CYP 2D6C

7、YP 2C9CYP 1A2otherhepatic onlyalso small intestine2021/6/1613Kombinatorische Chemie und Drud Design WS03/04SSSSDrug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP二、研究现状二、研究现状手段：手段：probe drug前提：前提：caffeine 1、表型研究表型研究n 集中在少数集中在少数CYP: 1A2.CYP: 1A2.手段：手段：前提：前提： 2、基因型研究基因型研究n 集中在集中在SNPSNPn CYPCYP的的SNPSNP与与PK: 2C19PK: 2C

8、19与与OmpOmpn CYPCYP的的SNPSNP与诱导、抑制与诱导、抑制3、临床研究临床研究疗效疗效 ADR?n CYPCYP的的SNPSNP与临床效应与临床效应4、生物芯片在生物芯片在CYP研究的应用研究的应用 微处理器使我们的经济发生了根本改变，给人类微处理器使我们的经济发生了根本改变，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式。然而，带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式。然而，生物芯片带来的影响可能会更大。生物芯片带来的影响可能会更大。 美国美国财富财富周刊周刊 如果如果2020世纪属于微电子芯片的话，世纪属于微电子芯片的话，2121世纪则是世纪则是生物芯片的时代。生物芯片的时代

9、。 中国中国经济日报经济日报microarrays = gene chips？Affymetrix has developped microarrays (gene chips) using immobilized synthetic copies of P450 nucleotides, that allow the identification of all clinically relevant allelic variants（2004年12月23日）Microarrays CYP (protein chips; mRNA)n 基因型研究基因型研究n 表型研究表型研究三、我所在三、我所在CYP研究领域所取得的成绩研究领域所取得的成绩n 表型与基因型研究表型与基因型研究n 基因芯片的开发与应用基因芯片的开发与应用四、研