器官移植中霉酚酸的药代动力学

1、器官移植中霉酚酸的药代动力学摘要：霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植 器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。在 不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。关键词：霉酚酸酯，霉酚酸，药代动力学，器官移植霉酚酸酯（MMF是霉酚酸（MPA的2-吗啉代乙基酯类衍生物。MPA能够非竞 争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH，后者是T、B淋巴细胞增殖过程 中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶（1）。在目前的国内外器官移植中，MM已得 到广泛应用。一.霉酚酸的基本药代动力学1. 吸收Bullin

2、gham 等（1）认为，无论口服或静脉给药，MM均能快速且广泛地被机体吸 收，并在循环前完全代谢为其活性产物 MPA两种给药途径的MPA药时曲线基本 相似。平均MPAi峰时间（tmax）约为1h。平均MPA半衰期（t1/2）约为17 h， 提示每日两次用药较为适当。两种给药途径的MPA浓度一时间曲线下面积（AU3） 无显著性差异，约为105 /L（1） 02. 代谢MPA经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT代谢为无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG肝脏是UGT最活跃的脏器，也是MPA弋谢的主要场所 °Bullingham等（1）发现用药后1 h内，MPAG勺血浆浓度低于同一时刻的 MP

3、A 浓度，但随后却高出数倍。平均 MPAG t1/2与MPA相近，而总MPAG AUC高出 MPA四至五倍，相应地其平均血浆清除率比 MPA氐四至五倍。比较 MPAG口 MPA 图形的早期阶段，两者形状相似，只是前者较后者延迟并且增宽。90年代末，Shipkova等（3）在移植受者血液内分离出MPA勺其它两种代谢产物： 霉酚酸酰基葡萄糖苷酸（AcMPA）和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸（MPAG1） MPAG1s 对IMPDH无抑制作用，不参与免疫反应；而在体外实验中，AcMPA被发现可以抑制重组人II型IMPDH（rh-IMPDH-ll ），并可抑制淋巴细胞增殖（3,4）。另一方 面，AcMPA能够与

4、血浆蛋白以及其它大分子共价结合，这被认为是它们免疫与 毒性的机制（5） °3. 肠肝循环多药耐药相关蛋白2 ( MRP)在肝细胞表面表达，其功能是将内源性结合物以 及药物代谢产物排泄入胆汁。Kobayashi等证实MPAG勺胆汁排泄必须依赖 MRP才能完成。游离MP(fMPA也是MRP2勺作用底物，但似乎 MRP优先选择 MPA而不是MPA当胆汁进入小肠，MPAGt微生物的作用下被降解为MPA并被重新吸收进入体循 环，此过程即为MPA的肠肝循环(EHC，在药时曲线上表现用药后6- 12 h出 现的第二峰(峰值较第一次小)。目前已证实，EHC可使MPA-AU平均增加37%(1)。：s:

5、 论文在线研究表明，MPA EHC效应显著影响MMF勺体内代谢过程，机体内影响胆汁分泌 和胆汁排泄的因素，如结肠炎、腹泻和抗生素等可改变肠道吸收功能和/或肠道菌丛的数量，均可能使MMF勺体内代谢过程发生显著变化(7)。4. 清除MPAGffi过肾小管分泌排泄入尿液。口服放射线标记的MM!可完全寻回给药的剂 量，其中93 %出现在尿液中，6 %f粪便中，大部分以MPAG勺型式由尿液排 出，极微量以MPA勺型式由尿液排出(1)。Shaw等(8)认为三种因素调节 MPA青除率：(1)肝脏、胃肠道的UG(2)MPA-EHC(3) MPA游离度。可以引起MPA青除率发生巨大改变或与之有关的因素包括： 急

6、性或慢性肾功能不全、伴随免疫抑制剂如CsA和皮质类固醇、移植后时间。 另一个可能的因素为种族差异。5. 游离MPAMPA与白蛋白的结合率约为97 %稳定的移植患者fMPA占总MPA勺1-3 % 对IMPDH勺抑制以及对于丝裂原刺激的淋巴细胞增殖的抑制均依赖于fMPA浓度，与白蛋白结合的特性以及患者自身因素会显著改变 fMPA和fMPA-AUC(9)b Shaw 等(8)认为测定游离MPA浓度以及总MPA浓度有助于衡量MPA勺暴露度，以下因 素可显著降低MPA与白蛋白的结合率：(1)肾移植术后早期肾功能差的患者；(2) 慢性肾功能衰竭的患者；(3)肝移植术后早期的患者；(4)低白蛋白和/或高胆

7、红素的患者。在一项小儿肾移植的研究中发现，fMPA-AU(是引起MM相关副作用的重要因素， 大于/L时白细胞减少症或感染的风险增加(13)。二.霉酚酸酯的临床药代动力学研究1. 肾移植受者的药代动力学Shaw等(11)总结肾移植患者口服1g Bid MMF寸MPA-AU的范围为10-60 /L。另一些研究(1,12,13,14)也显示出肾移植受者个体之间药代动力学有 很大的差异(表1)。术后时间较短的患者，药代动力学参数与健康个体之间差异较大；术后时间较长的受者平均MP/药代动力学参数与健康志愿者相近；平均 MPA药代动力学参数大于健康个体，其中 AU3甚至超过两倍，这是因为 MPAG 的血浆

8、浓度取决于肾小球滤过率（GFR,而GFF在健康个体与受者之间是有差异 的。肾移植群体MPA药代动力学研究（15）显示，术后1周MPA的平均清除率 为L/h，术后1月的平均清除率为L/h。不变剂量下，肾移植术后3个月间MPA-AUC12会逐渐增加，后期比早期平均增 加30 50 %肾移植术后时间较长（3月或更长时间）且移植肾功能良好的患 者与健康个体的药代动力学相似（1）。表1肾移植受者MPA药代动力学参数 文献例数术后时间剂量联用Cmax (mg/L)tmax (h)AUC12h (/L)(1)63周1 g BidCsA±±±(1)10>3月g BidCsA

9、±±(12)21月/1 g BidTAC(-)(-11)(-)(13)31月1 g BidCsA(-)(-)(-)(14)61周1 g BidCsA±±±(14)63月1 g BidCsA±±±2. 肝移植受者的药代动力学肝移植受者MPA药代动力学个体之间亦存在很大的差异。Shaw等(11)总结了 22 例肝脏移植患者口服1g Bid MMF寸MPA-AU范围为5- 160 /L。另一些研究 (16-19)也证实了这种巨大的差异(表 2)。肝移植术后MPA药代动力学变化趋势与肾移植基本一致。Pisupati等(17

10、)报道 了 10例肝移植患者的试验，他们的平均 MPA Cmax在移植后1周至1月之间达 到了 4倍的增长(p文献例数术后时间剂量联用Cmax (mg/L)tmax (h)AUC12h (/L)(16)8月1 g BidTAC(-)(-5)40 (-)(17)101周1 g BidTAC± a±±(17)101月1 g BidTAC±±(18)1310天1 g BidTAC(-)(-)(-)(19)40周1 g BidTAC(-)(-)(-)三影响霉酚酸药代动力学的因素1. 联合应用其它免疫抑制剂有多项临床及基础研究表明联合应用 CsA会降低M

11、PA的暴露(1,20-22)。一项关 于CsA对MPA浓度影响的研究(20)显示，在联合应用CsA治疗期间，MPA谷浓度 显著降低。而伴随使用他克莫司(TAC时的MPA暴露高于联合CsA这在一项 42例小儿肾移植的试验(21)中得到证实，那些伴随使用 TAC的患者MPA-AU比 伴随使用CsA的患者平均高出82 %。Hesselink等(22)证实CsA会阻碍MRP2 介导的MPAG专运，即阻止MPA(从胆管上皮细胞进入胆汁从而影响 MPA-EH，最 终导致MPA暴露度下降，在药时曲线上反映出服药后6- 12 h降低的MPA浓度。 伴随使用西罗莫司的移植受者MPA药代动力学表现与合用TAC者相

12、似(23)。2. 严重肾脏病损随着GFR的下降，MPA(清除率随之下降，血浆浓度明显提升。肾移植术后严重肾脏病损受者、GFF异常者血浆MPA浓度较GFRE常者高2-3倍，MPAG-AUC 也高出3- 6倍(11) °Shah等(24)测定19例非血透患者和6例健康志愿者的MPA 和MPAGi浆清除率发现，MPA血浆清除率随GFF下降而轻微下降，提示肾功能损害对MPA-AU影响甚微，而MPAC血浆清除率随GFR勺下降而显著下降。严重 肾功能损害患者的MPAG-AUC96是轻度肾功能损害者或健康者的3至6倍。 Shah等(24)研究了单次口服1 g MM后患者的血浆样本，认为肾功能不全甚

13、 至严重肾功能损害对MMF勺脱脂化作用影响甚微。Bullingham等(1)亦认为，肾 脏病损时多剂量MM的药代动力学与单一剂量相一致，其对MPA影响很小，而MPA清除率与肌酐清除率呈线性相关；另外，MPA和MPAG勺蛋白结合率高，血液透析对血浆MPA或MPAG&度无显著影响。当血浆 MPAGt于高浓度(> 100 mg/L)时，MPA将和MPA竞争白蛋白结合位点，导致 MPA游离度上 升(3,11)。尿毒症亦使MPA勺白蛋白结合率降低，导致药物的清除率上升，以及 fMPA暴露增加，这种影响在低蛋白血症中尤其明显，因此，在严重肾损的情况 下，fMPA暴露不能由总MPA水平预测(1

14、1)。3. 血清白蛋白Nowak等(9)发现血清白蛋白浓度显著影响 MPA勺暴露。中重度肝硬化代偿期的 患者，当其血浆MPA度为40 mg/L时，游离度为约为正常血浆的2倍。肝移植术后早期，白蛋白水平向正常值靠近，同时胆红素水平下降，Pisupati等(17)的试验显示，这段时间内患者 MPA的血浆蛋白结合率增加而游离度下降。 在移植术后一周和移植术后一月之间，游离度有倍的差异，这可能促使了不同的试验或者个体之间MPA药代动力学的差异，其中肝移植受者的变异最大(11) oJain等(16)认为，MPA谷浓度和血清白蛋白浓度之间显著相关，MPA谷浓度的增加平行于血清白蛋白浓度的增加。我们移植中心

15、(19)在肝移植受者中观察到血 清白蛋白浓度小于35 g/L时MPA-AUC12显著下降(p = )参考文献1. Bulli ngham R, Nicholls A, KamnBR. Cli nical pharmacok in eticsof mycophe nolate mofetil. Clin Pharmacok inet 1998; 34: 429-55:s:论文在线2. Shipkova M, Strassburg CP, Braun F, et al. Glucuro nide and glucoside con jugati on of mycophe nolic acid b

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