让真菌可视化

1、血液科 -之让真菌可视化篇温州医科大学附属第一医院 俞 康 一、五年数据看真菌的变迁。 二、从CT/培养/镜检寻找真菌的影子。 三、GM试验、抗体检测、PCR检测 四、总结曲霉菌是呼吸系统侵袭性真菌病最常见的病原菌来自一项1989年-2007年脏器真菌感染的流行病学研究显示，72%的呼吸系统真菌感染病原菌为曲霉菌1目前尚没有念珠菌肺炎的标准诊断流程，临床公认念珠菌性肺炎在重症患者中非常少见21. Kume H,Yamazaki T,Togano T, et al.Med.Mycol.J. (2011) ,52:2185-64862. Ricard JD,Intensive Care Med (

2、2009) ,35:15001502肺部CT可以通过对患者的早期评估提高侵袭性肺曲霉菌病患者的生存率COPD-IPAWHY?一项回顾性研究中，入组37例确诊和临床诊断侵袭性肺曲霉病患者，评估早期诊断对患者预后的影响，结果证实，早期诊断和接受治疗的患者，生存率显著高于未早期诊断的患者(p=0.006)11. Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, et al. J Clin Oncol. 1997 Jan,15(1):139-47侵袭性肺曲霉病：晕轮征、新月征CT： “特征性”影像少见！现状：CT常规开展，但符合曲霉菌特征性影像少见，文献有误？肺曲霉病的肺部影像常

3、见表现不典型，典型表现不常见！肺部影像肺部影像病例数病例数%结节：直径介于结节：直径介于5cm和和1cm间的软组织影间的软组织影4827.12 空洞空洞4525.42 段性实变影段性实变影4324.29 肿块：直径肿块：直径5cm的软组织影的软组织影2614.69 磨玻璃样浸润影磨玻璃样浸润影1910.73 空气新月征空气新月征169.04 小结节：直径介于小结节：直径介于1cm和和3mm间的病灶间的病灶147.91 双侧胸腔积液双侧胸腔积液137.34 单侧胸腔积液单侧胸腔积液137.34 晕征晕征42.26 微小结节：直径小于微小结节：直径小于3mm的粟粒样病灶的粟粒样病灶21.13 中国

4、肺真菌病多中心回顾性调查目前对于HRCT曲霉影像理解的现状特征性影像非特征性问题：转瞬即逝，鲜见（30%）。不清楚非特征对于曲霉的意义p 致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；p 空气新月征 (Air-crescent sign)p 空洞形成 (Cavity)CT的非特征性特征性改变：普遍存在研究研究患者患者类型类型例数例数CT的非特征性改变：定义的非特征性改变：定义CT的特征性改变：定义的特征性改变：定义非特征性非特征性特征性特征性 百分百分比（比（%）巴巴 西西1（2010）主要为多发性骨髓主要为多发性骨髓瘤瘤（91%）125实变；实变；毛玻璃浸润毛玻璃浸润胸腔积液胸腔积液（N=42）EORT

5、C/MSG标准标准（N=83）42.3%（26例后续复查例后续复查CT的的患者）患者）意大利意大利2（2011） 化疗的急性髓性化疗的急性髓性白血病白血病 (AML) 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病 (LD) allo-SCT109 实变实变 毛玻璃样改变毛玻璃样改变 50%p中危 10-30%p低危 0%Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.不同种类曲霉菌阳性p培养出的主要菌种依次为 烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉 其他（土曲霉、杂色曲霉、构巢曲霉等）p烟曲霉占培养菌种的绝大多数 感染和定植的大部分菌种均为烟曲霉p不同菌种致病的可能性不同 烟曲霉、黄曲霉感染可能性大 黑曲霉

6、存在争议 杂色、构巢曲霉感染可能性较小曲霉菌培养阳性p免疫抑制患者落后症状12天落后影像9天敏感性？ 一、五年数据看真菌的变迁。 二、从CT/培养/镜检寻找真菌的影子。 三、GM试验、抗体检测、PCR检测 四、总结GM假阳性原因p 曲霉菌属和青霉菌属同属于曲霉菌科，外抗原有交叉反应，因此青霉素族中的一些药物使用会导致假阳性结果p GM还能在79的食物中检测出来，因此GM可通过受损的肠道黏膜进入血中，提高了检测的假阳性率。如饮食牛奶；p 需要肾透析的患者更容易出现假阳性结果，这和抗原在体内代谢途径有关p 新生儿和婴儿GM检测假阳性结果与双歧杆菌脂膜酸有关GM假阴性原因p 预防性和经验性抗真菌治疗

7、抑制了真菌的生长和GM的释放p 慢性曲霉菌感染病灶局部被纤维组织包裹未侵入血管或GM释放微量p GM与GM抗体或血液中的多种物质结合后使其抗原表位被封闭p 体内产生高滴度GM抗体，抗原抗体结合后被细胞吞噬或被肾脏清除p在96%的拟诊IA患者中，GM的检测将确诊IA的时间提前了大约17天（中位值，范围为2-110天）p早于影像学1周肺曲霉病的诊断流程和方法 在不同的治疗人群中，伏立康唑组和两性霉素B组治疗成功率差异20%，且95%CI下限0。肺曲霉菌病伏立康唑临床有效率优于两性霉素BN Eng J Med 2002;347:408-415一项来自哈佛临床研究中心的随机、开放研究比较了不同药物在2

8、0位健康志愿者中血浆和肺部组织浓度。分别在第2、4、8、12、24 h（血浆）和第4、8、12、24 h（支气管灌洗液）获取标本。药物浓度通过高效液相和气液质谱法测定。肺泡上皮衬液穿透率=肺泡上皮衬液药物浓度/血浆药物浓度。伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1, then 4mg/kg IV q12h 3 doses）对肺泡上皮衬液极高的穿透率为9.52.39。 9. Crandon JL, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53（12）: 5102-5107.AmB d：两性霉素B脱氧胆酸盐 L AmB：脂质体两性霉素B 其他：

9、主要是伊曲康唑单药治疗或联合治疗10. Nivoix Y, et al. Clin Infect Dis, 2008, 47（9）: 1176-1184.一项来自法国1997年2月2006年4月血液肿瘤科或入住ICU肿瘤患者伴IPA的多中心非对照回顾性研究，以诊断后12周为评价终点，分析了患者的总体生存率和不同基础疾病的生存率。评价了所有患者的死亡危险因素和由曲霉菌所致死亡患者的危险因素，并对不同一线治疗药物进行了分层的多因素分析。如图所示，显示了不同治疗药物起始治疗后到第12周的K-M生存曲线。伏立康唑组患者生存率显著高于其他药物治疗组（P=0.016）10。伏立康唑显著提高IPA患者生存获

10、益11. Herbreht R, et al. N Eng J Med, 2002, 347（6）: 408-415.一项全球多中心，随机开放对照研究共纳入277例IPA患者，比较伏立康唑与两性霉素B在治疗12周内患者的临床反应，生存率以及药物安全性和耐受性。如图所示，伏立康唑组与两性霉素B组在84天内患者的生存曲线。第12周的生存率为伏立康唑组70.8%，两性霉素B组57.9%（风险率，0.59）11。12. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis, 2008, 46（3）: 37-360. 13. Prentice AG, et al. www.bcshguidelines. com/documents/fungal_infection_bcsh_2008.pdf.14. Maertens J, et al. Bone Ma