临床药物代谢动力学

1、 临床药理学临床药理学 石石 卓（卓（shi-shi-） 吉林大学白求恩医学院药理学系吉林大学白求恩医学院药理学系 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）v药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）v药物在体内随时间变化的速率过程药物在体内随时间变化的速率过程 主要研究内容为两部分：主要研究内容为两部分：血血液液2.1 药物的药物的跨膜转运跨膜转运消化道消化道皮肤皮肤肺肺皮下皮下肌肉肌肉细细胞胞膜膜间间隙隙药物通过细胞膜的方式：药物

2、通过细胞膜的方式：（一）（一）简单扩散（简单扩散（simple diffusion）（二）滤过（二）滤过（三）易化扩散（三）易化扩散（passive diffusion） 外外内内简单扩简单扩 散散载体转运载体转运膜孔滤过膜孔滤过一、被动转运一、被动转运(passive transport) 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运 特点：特点：不需要载体不需要载体 不消耗能量不消耗能量 转运时无饱和现象转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平当膜两侧

3、浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平 影响跨膜转运的药物理化性质：影响跨膜转运的药物理化性质： （1）分子量）分子量 （2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性）解离性 离子障（离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。弱酸或弱碱药物的解离弱酸或弱碱药物的解离nHanderson-Hasselbalch公式公式以弱酸药物为例以弱酸药物为例HAH+Ka+ A-HAKa=A-H+当当pH = pKa时，时， HA = A-10pH

4、-pKa=HAA-logHAA-pKa= pHpKa 即弱酸性或弱碱性药物在即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液解离时的溶液pH值。值。n例：丙磺舒的例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液胃液pH=1.4 血液血液pH=7.4 =101.4-3.4=离子型离子型非离子型非离子型1001离子型离子型非离子型非离子型 =10000110pH-pKa=离子型离子型非离子型非离子型离子型离子型非离子型非离子型107.4-3.4=离子型离子型非离子型非离子型10pH-pKa=离子型离子型非离子型非离子型 50020100-2-112-33BHApH-pKa高高pH低低pH分分子子型型药药物物浓浓度度（%

5、）二、主动转运（二、主动转运（active transport） 是药物以是药物以载体载体及需要能量的跨膜运动，不及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。 载体对药物有特异的选择性，且转运能力载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。有饱和性。三、膜动转运三、膜动转运n1.胞饮（胞饮（pinocytosis）n2.胞吐（胞吐（exocytosis）2.2 药物的体内过程药物的体内过程 药物从进入机体至离开机体，可分为四个药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：过

6、程： 吸收（吸收（absorption） 分布（分布（distribution） 代谢（代谢（metabolism） 排泄（排泄（excretion） 简称简称ADME系统系统转运转运转化转化一、吸收（一、吸收（absorption）n指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。n途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。下注射和静脉注射。n吸收速度：吸收速度： 首关消除首关消除（first-pass elimination）吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服透皮透皮吸入吸入舌下舌

7、下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服 药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。代谢灭活，而进入体循环的量减少。影响吸收的因素：影响吸收的因素：n理化因素理化因素 分子量、脂溶性、解离度、药物分子量、脂溶性、解离度、药物pH。n胃肠血流量胃肠血流量n溶解度及溶解速率溶解度及溶解速率 指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。和速度。 公式为：公式为： AUC（血管内给药）（血管内给药） AUC（血管外给药）（血管外给药） 100%绝对生物利用度绝对生物利用度F = 相对生物利用度相

8、对生物利用度F=F =AD100% 生物利用度生物利用度(bioavailability, F)AUC（标准药）（标准药） AUC（受试药）（受试药） 100%体内药物总量体内药物总量给药量给药量生物等效性（生物等效性（bioequivalence）n 指实验药品和参比药品在相同的试验条件下，指实验药品和参比药品在相同的试验条件下，以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无差异。差异。n药学等效性（药学等效性（pharmaceutical equivalence）n治疗等效性（治疗等效性（therapeutic epuivalence） 两药品含相同量

9、的同一活性成分，两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效标准则认为它们药学等效 两制剂含相同活性成分，有相同剂两制剂含相同活性成分，有相同剂型，并且临床显示具有相同安全性和有型，并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效效性则认为两药治疗等效二、分布（二、分布（distribution）n 分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。n影响因素：影响因素： 理化性质（药物的酸碱度及体液的

10、理化性质（药物的酸碱度及体液的pH） 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 机体的各种屏障机体的各种屏障 血脑屏障（血脑屏障（blood-brain-barrier） 胎盘屏障（胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（血眼屏障（blood-eye-barrier ） 亲和力亲和力 与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合n清蛋白、清蛋白、-球蛋白、酸性白蛋白等。球蛋白、酸性白蛋白等。游离型游离型（free drug）结合型结合型（bound drug）发挥药理作用发挥药理作用跨膜转运跨膜转运代谢排泄代谢排泄暂时的贮库暂时的贮库药物作用部位药物作用部位代谢代谢给给药药部部位位游离型药物游离型药

11、物血浆蛋白血浆蛋白结合型药物结合型药物结合物结合物代谢物代谢物血液血液组织组织三、代谢（生物转化）三、代谢（生物转化）( (一一) )药物的代谢作用药物的代谢作用 代谢代谢是指药物在体内发生的化学变化是指药物在体内发生的化学变化( (二二) )药物代谢的步骤药物代谢的步骤 相反应相反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解 相反应相反应 结合结合（三）转归（三）转归 1.失活失活（inactivation） 2.活化活化（activation） 3.仍保持活性，强度改变仍保持活性，强度改变代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂

12、 亲水亲水 排泄（四）细胞色素（四）细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系专一性酶专一性酶 AChE COMT MAO非专一性酶非专一性酶 肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色细胞色素素P-450（cytochrome P-450,CYP） 家族家族 亚家族亚家族 酶个体酶个体 CYP2 CYP2C CYP2C19 在人类肝中与药物代谢有关的在人类肝中与药物代谢有关的P-450为为CYP3和和CPY2C，约有约有1/3的药物是被的药物是被CYP3A4所代谢。所代谢。CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP

13、2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6（五）（五）药物代谢酶的特点：药物代谢酶的特点：1.专一性低专一性低2.个体差异较大个体差异较大3. 可被某些药物诱导或抑制可被某些药物诱导或抑制 药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制 酶诱导剂酶诱导剂(enzyme inducer) 能够增强酶活性的药物能够增强酶活性的药物酶抑制剂酶抑制剂(enzyme inhibiter) 能够减弱酶活性的药物能够减弱酶活性的药物自身诱导作用自身诱导作用 四、排泄（四、排泄（excretionexcretion） 排泄排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或是指药物及其代谢

14、物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。分泌器官排出体外的过程。1肾脏排泄肾脏排泄 v三种方式：三种方式： 肾小球滤过肾小球滤过(glomerular filt-ration) 肾小管主动分泌肾小管主动分泌(active tubule secretion) 竞争性抑制竞争性抑制 肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorp-tion) 肾小球滤过肾小球滤过肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管分泌肾小管分泌 弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 吗啡吗啡 头孢噻啶头孢噻啶 哌替啶哌替啶 呋塞米呋塞米 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 青霉素青霉素 多

15、巴胺多巴胺 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物和弱碱性药物2.胆汁排泄胆汁排泄 （1）胆汁浓度高）胆汁浓度高 （2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成水解后再吸收，形成肝肠循环（肝肠循环（hepato-enteral circulation）,使药物作用时间延长。使药物作用时间延长。3.其他途径其他途径 乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等胆汁排泄肝肠循环2.3 2.3 药物代谢动力学的药物代谢动力学的一些基本概念一些基本概念一、药物浓度

16、一、药物浓度-时间曲线时间曲线 给药后药物随时间迁移发生变化，这种变给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度药物浓度-时间曲时间曲线图（线图（concentration-time curve），简称浓度简称浓度-时间曲线或时间曲线或时量曲线时量曲线。 中毒浓度中毒浓度血血药药浓浓度度（%）2（Tmax）有效浓度有效浓度时间（时间（T）164387059（Cmax）时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射时间（时间（h h）AU

17、CAUC曲线下面积曲线下面积Area under curve血血药药浓浓度度（%）二、药物的转运速率与药物消除动力学二、药物的转运速率与药物消除动力学n1.被动转运速率被动转运速率积分积分Ct= C0 e-ktXCh CldCdt=KDS=kCdCdtlogCt = k2.303t+ logC0血血药药浓浓度度C0213t40t0血血药药浓浓度度logCk斜率斜率=-2.303一一 级级 动动 力力 学学 的的 时时 量量 曲曲 线线一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics ) 体内药物在单位时间内消除的百分率不变体内药物在单位时间内消除的

18、百分率不变,也称也称定比消除定比消除。 一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除药物以恒比方式消除(2) t1/2是固定值是固定值, t1/2 =0.693/k(3)以以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时为纵坐标，时量关系曲线为直线量关系曲线为直线(4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余除能力有余2.主动转运速率主动转运速率=dCdtKm+CVmax C当当 KmC 时，则时，则 CVmaxdCdt=Km当当 C Km 时，则时，则dCdt=Vma

19、xdCdt=- kdCdt=- kCCt=C0- kt血血药药浓浓度度C0213t40t0血血药药浓浓度度logC零零 级级 动动 力力 学学 的的 时时 量量 曲曲 线线 指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。无关，也称为定量消除。 零级消除动力学零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) 零级消除动力学特点：零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除药物以恒量的方式消除(2) t1/2不固定，与不固定，与C0值有关，值有关，(3) 以以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；为纵坐标，时量关

20、系曲线为直线；logC为纵坐标，时为纵坐标，时量关系曲线为曲线量关系曲线为曲线(4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足除能力不足0.5 Cok t1/2= 一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。时间。一级动力学消除的药物一级动力学消除的药物 t1/2=0.693/k零级动力学消除的药物零级动力学消除的药物 t1/2 =0.5C0/k 三、半衰期（三、半衰期（half-life,t1/2）logCt = k2.303t+ logC0Ct=C0- kt 每

21、隔一个每隔一个t1/2 药物在体消除的量药物在体消除的量 每隔一个每隔一个t1/2 给药给药C0 , 药物在体内累积量：药物在体内累积量： Ct = C0 (1/2)nCt = C0 1- (1/2)n 半衰期数半衰期数 一次用药体内存留量一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量多次用药体内蓄积量 1 100%0.5=50% 50% 2 100%(0.5)2=25% 75% 3 100%(0.5)3=12.5% 87.5% 4 100%(0.5)4=6.25% 93.5% 5 100%(0.5)5=3.125% 96.5% 6 100%(0.5)6=1.56% 98.4% 7 100%(0.5)

22、7=0.78% 99.2% 半衰期数半衰期数 一次用药体内存留量一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量多次用药体内蓄积量时间时间 （半衰期）（半衰期）累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度（血浆药物浓度（% 稳态）稳态）87.5 9497四、房室概念和房室模型四、房室概念和房室模型五、表观分布容积五、表观分布容积n表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd） 是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以积，以L或或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称体

23、液容积，故称“表观表观”分布容积。分布容积。Vd=A(体内药物总量，体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，血浆药物浓度，mg/L) 判断药物在内体的分布状况：判断药物在内体的分布状况： Vd=4L 血浆容积血浆容积 Vd=20L 细胞外液细胞外液 Vd=40L 细胞内、外液细胞内、外液 Vd=100L 集中分布于某一器官集中分布于某一器官血浆4L 细胞间液20L 细胞内液40L六、清除率六、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能反映肝肾功能 单位：单位：L/hL

24、/h或或ml/minml/min CL=CL CL=CL肾脏肾脏CLCL肝脏肝脏CLCL其它其它 计算公式：计算公式： CL = A/AUCCL = A/AUC七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度1.按照一级消除动力学的规律，连续给药按照一级消除动力学的规律，连续给药5个个t1/2血浆血浆中药物浓度达到稳态浓度（中药物浓度达到稳态浓度（ CSS ）。）。2.达到达到CSS时，给药速度与消除速度相等。时，给药速度与消除速度相等。3. CSS可用单次给药的可用单次给药的AUC (g h /L )计算：计算： 4.静脉滴注给药，速度为静脉滴注给药，速度为R，达

25、到达到CSS时，时，R与消除速与消除速度相等：度相等： R= ASS k （ASS=CSS Vd ） AUC（单剂量）（单剂量） CSS =多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度5.多次静脉注射时，一次剂量为多次静脉注射时，一次剂量为D，给药间隔给药间隔时间为时间为 ： D/ =CSS Vd K = CSS Vd 0.693/ t1/26.为使体内血药浓度迅速达到为使体内血药浓度迅速达到CSS ，可首次剂可首次剂量加倍（量加倍（loading dose）。）。 常见的药物代谢酶 与临床合理用药氧化代谢酶氧化代谢酶CYP1A2茶碱茶碱3-甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤CYP1

26、A2氯氮平氯氮平去甲氯氮平去甲氯氮平CYP1A2CYP1A2底物底物茶茶 碱碱氯氯 氮氮 平平米米 帕帕 明明咖咖 啡啡 因因对对 乙乙 酰酰 氨氨 基基 芬芬CYP1A2抑制剂抑制剂西米替丁西米替丁环丙沙星环丙沙星红霉素红霉素氟哌酸氟哌酸氧化代谢酶氧化代谢酶CYP2C9S-布洛芬布洛芬S-2-羟基布洛芬羟基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羟基布洛芬羟基布洛芬甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲4-羟基甲苯磺丁脲羟基甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9底物底物甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲苯妥英苯妥英S-华法林华法林非甾体抗炎药非甾体抗炎药双氯芬酸双氯芬酸布洛芬布洛芬氯诺昔康氯诺昔康诱导剂：利福平诱导剂：利福平抑制剂：奥美拉唑抑制剂：奥美拉唑氧化代谢酶氧化代谢酶CYP2C19奥美拉唑奥美拉唑4-羟基甲苯磺丁脲羟基甲苯磺丁脲CYP2C19CYP2C19底物底物苯妥英苯妥英地西泮地西泮米米 帕帕 明明普萘洛尔普萘洛尔CYP2C19诱导剂诱导剂利福