肠道菌群与肥胖关系的研究进展 - 黄晓飞-

1、肠道菌群与肥胖关系的研究进展黄晓飞1(综述,陆颖理2(审校(1上海交通大学医学院,上海200025;2上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科,上海200011中图分类号:589文献标识码:A文章编号:1006-2084(201401-0082-03doi:103969/jissn1006-2084201401029摘要:肥胖现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一,其发生、发展是遗传背景和环境因素综合作用的结果。近来越来越多的证据表明,作为人体肠道生态系统的重要组成部分,肠道菌群与肥胖的发生、发展有着密切关系。肠道菌群改变能量摄取、引发慢性系统炎症、影响肠道激素分泌、激活内源性大麻素系统等作

2、用的发现,为肥胖的治疗提供了新的线索。关键词:肠道菌群;肥胖;能量平衡;慢性系统炎症esearch Progress of theelationship between Gut Microbiota and Obesity HUANG Xiao-fei1,LU Ying-li2(1Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai200025,China;2Department of Endocrinology,the Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaoto

3、ng University School of Medicine, Shanghai200011,ChinaAbstract:Obesity has become a worldwide public health problemIts occurrence and development are generally considered as a combined effect of genetic background and environmental factorsecently,more and more evidence shows that as an important com

4、ponent of human intestinal ecological system,the gut microbiota is closely related to the occurrence and development of obesityProposed mechanisms for the role of gut microbiota include the increase of energy harvest from the diet,causing chronic system inflammation, effects on gut-hormone productio

5、n,and activation of the endocannabinoid systemThese discoveries can pro-vide new clues for the treatment of obesityKey words:Gut microbiota;Obesity;Energy homeostasis;Chronic systemic inflammation随着人们生活水平的提高,肥胖的发病率日益增加,现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一。肥胖对健康有多种负面影响,肥胖与2型糖尿病、心血管系统疾病、骨关节疾病等的发病有密切关系,严重影响人们生活水平。肥胖的病因

6、至今尚未完全明确,一般认为肥胖是在遗传因素与环境因素两方面共同介导下产生。近来越来越多的研究表明,人体肠道菌群在肥胖的发病过程中也起到重要的作用。本文就肠道菌群与肥胖关系的研究进展综述如下。1人体肠道菌群概述正常人体的胃肠道内寄居着数量繁多的微生物,构成了一个巨大而复杂的生态系统。据估计,人体肠道中约含有1013 1014个微生物,这些微生物所编码的基因总数约是人体基因总数的100倍1。由于培养条件的限制,使用传统的细菌培养技术只能分离得到大约30%的肠道微生物,这也限制了研究者对肠道菌群的深入了解。近年来,根据细菌16SrNA基因序列分析,发现肠道菌群的种类超过1000种,绝大部分为厌氧菌2

7、。现已鉴定出肠道菌群主要分布在以下9个门中:厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、疣微菌门、放线菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门以及黏胶球形菌门,其中厚壁菌门和拟杆菌门占绝对优势3。肠道菌群在胃肠道中的分布并不均衡,从胃内的集落形成单位103mL到结肠的1012mL逐渐增多4。肠道菌群与人体的互利共生关系对人体健康有着十分重要的作用,肠道菌群与宿主代谢、营养、免疫等方面有着密切的关系。肠道菌群具有多种代谢酶类,可以将不易消化的大型多糖、未消化的寡聚糖、未吸收的糖和酒精、蛋白质等酵解成短链脂肪酸,为宿主提供能量以及肠道菌群生长繁殖所需的营养物质5。除此之外,肠道菌群能合成多种维生素,尤是B族维生素及维

8、生素K,并参与钙、镁、铁等矿物质的吸收6。肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸为肠道上皮细胞提供营养,刺激其分化、增殖7。与此同时,肠道菌群与小肠潘氏细胞以及肠黏膜淋巴细胞的相互作用对于肠道先天性免疫与获得性免疫系统的建立与发育有着重要作用8。屏障保护作用是肠道菌群的另一大重要作用,通过对营养的竞争以及对肠道微环境的影响,正常菌群的定植可以有效阻止病原菌的定植。2肠道菌群与肥胖发生的机制21肠道菌群与能量代谢平衡肠道菌群可以从能量进出两方面影响机体能量平衡,一方面影响机体从食物中的能量摄取,另一方面影响调控能量贮存的基因的表达。Backhed等9的研究发现,与普通小鼠相比,无菌小鼠尽管摄入食物较多,却

9、含有更少的体内脂肪;再将普通小鼠的肠道菌群接种到无菌小鼠中,在摄食未增加的情况下,导致了无菌小鼠体内脂肪含量迅速增长。研究者认为,产生这一结果有两方面原因:一方面,肠道细菌将食物中不易消化的糖酵解成单糖及短链脂肪酸,增加了能量的摄入;另一方面,肠道菌群能抑制肠道表达禁食诱导因子,而禁食诱导因子可以抑制脂蛋白酯酶的活性,因此禁食诱导因子的减少使脂蛋白酯酶的活性增加,促使三酰甘油在脂肪组织中的积聚。22肠道菌群与慢性系统炎症近来的研究发现,肠道革兰阴性细菌细胞壁组成成分之一的脂多糖引起的慢性系统炎症在肥胖及胰岛素抵抗的发生上起到重要作用。Cani等10-11发现,高脂饮食喂养可以产生肥胖,使得肠道

10、菌群的组成比例发生改变,革兰阴性菌的比例增加,导致脂多糖产生增多;与此同时,菌群比例的失调抑制肠道上皮细胞间紧密连接蛋白1的表达,增加肠道上皮通透性,使得脂多糖由肠道入血增多,产生“代谢性内毒素血症”12。进一步研究发现,脂多糖通过结合固有免疫细胞表面的CD14-Toll样受体4复合物,刺激多种炎性因子的产生,产生慢性系统炎症13,而通过剔除CD14或者应用抗生素降低由脂多糖引发的炎症状态的小鼠中,发现了肥胖程度的改善,表明由脂多糖引起的慢性系统炎症是促使肥胖等代谢紊乱的重要因素。在临床中,Fei等14发现一种可以产生内毒素的条件致病菌在1例肥胖患者的肠道中过度生长,经过营养配方治疗后,该病菌

11、数量明显下降至检测不出,该患者体质量也在半年内下降约50kg;而将此种细菌分离出来,接种至无菌小鼠中,产生了明显的肥胖和胰岛素抵抗等代谢障碍,伴随着升高的血清脂多糖水平。23肠道菌群与胃肠多肽231YY肽YY肽是一种由末端回肠的L细胞分泌的激素。研究发现,由肠道菌群产生的短链脂肪酸,除作为能量的来源外,还可以与L细胞的G蛋白偶联受体41、43结合,刺激YY肽的分泌,从而抑制肠道运动,延长食物通过时间,使能量吸收增加。而在G蛋白偶联受体41受体剔除的小鼠中,由于YY肽分泌减少,食物通过时间更短,体质量也较野生小鼠低15。232胰高血糖素样肽1胰高血糖素样肽1 (glucagon-like pep

12、tide-1,GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肠促胰素,通过葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛细胞分泌胰岛素,同时可作用于中枢神经系统,使机体产生饱胀感,具有抑制食欲的作用。有研究表明,在ob/ob小鼠食物中添加抗消化淀粉后,发现其肠道菌群组成的显著改变,这一改变使得餐后GLP-1的分泌也显著增多,导致小鼠体质量及糖耐量的改善;而当人为阻断GLP-1的作用后,添加抗消化淀粉对小鼠代谢产生的这一改善作用也随之消失16-17。233GLP-2肠道L细胞以共分泌模式分泌GLP-1和GLP-2。近来的研究发现,肠道菌群可能通过GLP-2来影响肠道屏障的通透性,Cani等18发现,在ob/ob小鼠食物中添加

13、寡聚多糖后,与对照组相比,肠道中乳酸杆菌以及双歧杆菌的比例增加,肠道GLP-2的生成增加,同时肠道上皮细胞间的紧密连接增强,脂多糖入血减少,减轻内毒素血症以及系统炎症水平;外源应用GLP-2激动剂可以产生类似的效应,并且这一效应可以被GLP-2拮抗剂消除。24肠道菌群与内源性大麻素系统近来的研究发现,肠道菌群能通过一个称为内源性大麻素系统来影响能量代谢平衡。这个系统主要由内源性大麻素受体、内源性配体以及相关酶类构成。人体内有两种内源性大麻素受体:大麻素受体1和大麻素受体2,其中大麻素受体1主要分布在中枢神经系统、肝脏、肌肉以及白脂肪组织,大麻素受体2主要分布在免疫系统以及造血细胞中。内源性大麻

14、素是一种神经递质分子,可以特异结合内源性大麻素受体,目前已发现的有花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油19。近来有研究揭示了内源性大麻素系统与肠道菌群以及脂多糖间的联系,Muccioli等20发现,内源性大麻素系统的激活与肥胖有密切联系,在肥胖小鼠中,大麻素受体1在结肠中的表达和花生四烯酸乙醇胺水平显著增加。研究者认为,脂多糖可以使内源性大麻素系统活性增强,增加大麻素受体1在结肠及脂肪组织中的表达,使肠道通透性增加以及脂肪储存增多,而增加的肠道通透性又使脂多糖入血增多,通过引发系统炎症进一步加重肥胖进程。25益生元与益生菌的作用一般意义上,益生元是指能促进肠道益生菌双歧杆菌或乳酸菌生长的物质,

15、主要包括由2 10个单糖分子组成的低聚糖类。双歧杆菌可以增强肠道上皮细胞紧密连接蛋白1的表达,降低肠道上皮的通透性,使脂多糖入血减少,从而减轻内毒素血症,改善胰岛素抵抗21。Kondo 等22的研究发现,在小鼠高脂饮食中添加双歧杆菌后,在进食量相同情况下,体质量增加较对照组小鼠少,并且血糖、胰岛素、胆固醇水平也较对照组低,反映了双歧杆菌对糖脂代谢作用的改善。3结语目前已发现肠道菌群在肥胖发生、发展中的多种可能机制。肠道菌群影响宿主能量代谢的平衡,其结构失调导致代谢性内毒素血症,引起慢性系统炎症,诱发肥胖等代谢性疾病。正常的肠道菌群可以通过刺激胃肠激素的释放、激活内源性大麻素系统,从而影响能量代

16、谢以及代谢性内毒素血症程度。尽管如此,在该领域中仍有许多疑问有待阐明,如特定菌群在肥胖发生中产生的作用、肠道菌群引起慢性系统炎症的分子机制、益生元和益生菌对改善代谢疾病的长期临床作用等。进一步深入探索肠道菌群影响肥胖的机制将成为今后研究肥胖发病机制的新方向,为预防、治疗肥胖等代谢性疾病提供新的理念和信息。参考文献1Gill S,Pop M,DeboyT,et alMetagenomic analysis of thehuman distal gut microbiomeJScience,2006,312(5778:1355-13592Neish ASMicrobes in gastrointe

17、stinal health and diseaseJGas-troenterology,2009,136(1:65-803Eckburg PB,Bik EM,Bernstein CN,et alDiversity of the humanintestinal microbial floraJScience,2005,308(5728:1635-16384Marik PEColonic flora,Probiotics,Obesity and DiabetesJFront Endocrinol(Lausanne,2012,3:875Guarner F,Malagelada JGut flora

18、in health and diseaseJLancet,2003,361(9356:512-5196Hill MJIntestinal flora and endogenous vitamin synthesisJEurJ Cancer Prev,1997,6Suppl1:S43-S457Frankel WL,Zhang W,Singh A,et alMediation of the trophiceffects of short-chain fatty acids on the rat jejunum and colonJGastroenterology,1994,106(2:375-38

19、08Hooper LV,Stappenbeck TS,Hong CV,et alAngiogenins:a newclass of microbicidal proteins involved in innate immunityJNatImmunol,2003,4(3:269-2739Backhed F,Ding H,Wang T,et alThe gut microbiota as an envi-ronmental factor that regulates fat storageJProc Natl Acad SciU S A,2004,101(44:15718-1572310Cani

20、 PD,Amar J,Iglesias MA,et alMetabolic endotoxemia initi-ates obesity and insulin resistanceJDiabetes,2007,56(7:1761-177211Cani PD,Bibiloni,Knauf C,et alChanges in gut microbiota con-trol metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in miceJDiabetes,2008,57

21、(6:1470-148112de La Serre CB,Ellis CL,Lee J,et alPropensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut micro-biota and gut inflammationJAm J Physiol Gastrointest LiverPhysiol,2010,299(2:G440-G44813Cani PD,Delzenne NMThe role of the gut microbiota in energymetaboli

22、sm and metabolic diseaseJCurr Pharm Des,2009,15(13:1546-155814Fei N,Zhao LAn opportunistic pathogen isolated from the gut ofan obese human causes obesity in germfree miceJISME J,2013,7(4:880-88415Samuel BS,Shaito A,Motoike T,et alEffects of the gut microbiotaon host adiposity are modulated by the sh

23、ort-chain fatty-acid bind-ing G protein-coupled receptor,Gpr41JProc Natl Acad SciU S A,2008,105(43:16767-1677216Cani PD,Lecourt E,Dewulf EM,et alGut microbiota fermentationof prebiotics increases satietogenic and incretin gut peptide produc-tion with consequences for appetite sensation and glucose r

24、esponseafter a mealJAm J Clin Nutr,2009,90(5:1236-124317Zhou J,MartinJ,TulleyT,et alDietary resistant starch upregu-lates total GLP-1and PYY in a sustained day-long manner throughfermentation in rodentsJAm J Physiol Endocrinol Metab,2008,295(5:E1160-E116618Cani PD,Possemiers S,Van de Wiele T,et alCh

25、anges in gutmicrobiota control inflammation in obese mice through a mechanisminvolving GLP-2-driven improvement of gut permeabilityJGut,2009,58(8:1091-110319Blaut M,Klaus SIntestinal microbiota and obesityJHandb ExpPharmacol,2012(209:251-27320Muccioli GG,Naslain D,Backhed F,et alThe endocannabinoids

26、ystem links gut microbiota to adipogenesisJMol Syst Biol,2010,6:39221Ewaschuk JB,Diaz H,Meddings L,et alSecreted bioactive factorsfrom Bifidobacterium infantis enhance epithelial cell barrier func-tionJAm J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2008,295(5:G1025-G103422Kondo S,Xiao JZ,Satoh T,et alAntio

27、besity effects of Bifidobacte-rium breve strain B-3supplementation in a mouse model with high-fat diet-induced obesityJBiosci Biotechnol Biochem,2010,74(8:1656-1661收稿日期:2013-01-05修回日期:2013-06-24编辑:伊姗甲状腺功能亢进患者的认知功能及情绪研究进展刘沙沙1,许小明1,吴文昌1,黄婷婷1(综述,周玮2,王加林2(审校 (1蚌埠医学院研究生部,安徽蚌埠233000;2解放军第八十二医院内分泌科,江苏淮安223

28、001中图分类号:749文献标识码:A文章编号:1006-2084(201401-0084-04 doi:103969/jissn1006-2084201401030摘要:甲状腺功能亢进(甲亢是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。如今,越来越多的研究显示甲亢可能会对认知功能和情绪产生影响。诸多因素能够影响认知功能和情绪,包括海马长时程增强、一氧化氮、脑低灌注状态、氧化应激等。该文就甲亢对认知功能及情绪的影响这一问题对国内外相关文献作一总结。关键词:甲状腺功能亢进;认知功能;情绪Theesearch of Cognitive Function and Emotion in Patients with Hyperthyroidism LIU Sha-sha1, XU Xiao-ming1,WU Wen-chang1,HUANG Ting-ting1,ZHOU Wei2,WANG Jia-lin2(1Graduate Depart-ment,Bengb