艾滋病药物研究的新进展-

1、 艾滋病药物研究的新进展艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV感染引起的全身性免疫功能丧失综合征,又称为获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS。AIDS是当今社会公认的十大致死性疾病之一,严重威胁着人类的生命及健康。因此,抗艾滋病药物是当下刻不容缓又极其重要的研究主题。由于HIV具有高变异性和高效复制的特性,它能够最大程度地防御机体的免疫作用,使得艾滋病的根治具有极大困难,市面上的艾滋病药物大多是通过对HIV进入机体、病毒复制和与受体结合等途径进行抑制阻碍,控制病毒的数量从而

2、维持免疫系统的正常作用。1.常规治疗药物迄今为止,已有20种抗HIV药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国FDA批准用于临床。根据作用机制,这20种药物可分为三类。分别作用于逆转录酶,蛋白酶,以及细胞融合。1.1 逆转录酶抑制剂这种药物作用于HIV的逆转录酶区,通过阻止前病毒DNA形成抑制病毒的复制。分为核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs和非核苷类反转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs两大类。NRTIs类药物是人工合成的核

3、苷或核苷酸的同类衍生物。当此类药物进入机体后,通过竞争性抑制天然核苷与HIV反转录酶结合,阻碍HIV cDNA的生成而抑制HIV在体内的增殖。在应用此药物后,患者血浆中HIV数量下降并且CD4细胞数量增多,但抗病毒效果较弱,单独使用容易产生抗药性。齐多夫定是第一个用于临床的核苷酸逆转录酶抑制剂药物,同时NRTIs也是应用最早品种最多的艾滋病类药物。NNRTIs药物通过非竞争性与HIV反转录酶变构疏水部位结合,阻止酶的构象变化;或者与酶活性中心邻近的基团结合,使关键残基发生构象变化影响酶的催化作用。但单独使用仍然容易产生抗药性。1.2 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂(PIs大多为拟肽,作用机制是通过与

4、HIV蛋白酶的天然底物产生竞争性结合,从而阻断HIV蛋白酶与底物的结合,使新病毒装配时所需的功能性酶和结构蛋白的合成出现障碍,达到阻止病毒增殖的目的。与NRTI联合使用可以产生明显效果,但是成本较高,不良反应大,单独使用易产生耐药性。1.3HIV进入抑制剂HIV包被膜和细胞膜的融合是HIV感染的第一步,融合过程主要由HIV包被蛋白表面亚基gp120和跨膜亚基gp41介导,抑制融合过程中的任何一个环节,就能抑制HIV进入靶细胞,从而预防和治疗HIV的感染。可溶性CD4及其衍生物对于HIV-1病毒株具有明显的活性抑制作用;由Bristol-My-ers Squibb 公司开发的一种小分子抑制剂可以

5、结合在gp120的CD4结合位点上从而阻止gp120与受体的结合。研究发现3HP-LG能与CD4结合,从而防止HIV进入靶细胞内,但这种方式可能造成机体的免疫抑制或对CD4+细胞的清除,同样造成免疫功能障碍。gp120与CD4结合后,转成活化态随即与辅助受体(CXCR4或CCR5结合,启动进一步的构象改变。此类抑制剂通过与HIV竞争结合辅助受体,抑制HIV进入靶细胞。C-多肽与HIV的另一个包被蛋白gp41上的CHR区结合并具有很强的抑制HIV与靶细胞融合和HIV复制的活性,证明CHR区也是艾滋病治疗药物的重要靶位。利用这种机制开发的T-20于2003年批准上市,成为第一个作用于HIV与靶细胞

6、融合过程的药物。2.研究新方向随着人们对HIV认识的不断深入,出现了许多治疗艾滋病药物的新的研究方向,为艾滋病的治疗也带来了新的希望2.1 整合酶抑制剂HIV整合酶在催化病毒DNA与宿主DNA发生整合的过程中具有重要的作用,HIVl整合酶抑制剂类药物的作用方式主要是针对病毒整合过程中的3端加工和链转移两个关键位置产生抑制。这种药物的抗HIV活性强,与其他抗HIV药物合用可降低病毒载量,增加CD4+细胞数量,并有助于抗其他微生物的共感染,但是不良反应大。2.2 联合疗法也称为鸡尾酒疗法或者效抗反转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART,

7、HAART通常包括两类以上的联合用药,使用较多的为两种NRTIs和一种NNRTIs(或PIs。其疗效大大优于单独用药,并且不易产生耐药性,但是价格昂贵,不良反应形式多且程度大。2.3 HIV疫苗09年联合疫苗出现可喜的进展,这种疫苗由基础免疫和增强免疫两部分组成,通过诱导机体产生特异性的T细胞和抗体发挥作用,结果表明联合疫苗能够减少一般人群中异性性传播感染人群HIVl感染的风险,但疫苗不能改善AIDS患者外周血中的病毒载量和CD4+细胞数目。2014年3月,何大一教授(鸡尾酒疗法提出者团队研发的GSK744疫苗通过抑制HIV逆转录后的整合,让猕猴在3个月内不被直肠内接种的HIV感染。2.4 中

8、药治疗我国许多研究者对许多中草药进行了抗艾滋病药效的药理研究分析,已经证实了如紫花地丁、夏枯草、灵芝、雷公藤、三七、当归、冬虫夏草、穿心连、金银花、紫草、甘草、桑白皮、黄连、黄芪、虎杖、柴胡、丹参、马兜铃、白术、杜仲、大青叶、女贞子等一大批药物在体外具有抗人免疫缺陷病毒活性的作用。按照中医传统理论分析,认为中草药能够拮抗艾滋病病毒的原因,主要是这些药物的功效均有清热解毒、补脾益气等作用,都能调节和提升人体免疫功能,抑制艾滋病病毒感染的作用。尤其是中医复方对艾滋病病毒的拮抗作用明显。随着艾滋病治疗的广泛应用,抗药性的问题也为更深入的研究带来了新的挑战,对于更有效和低成本的药物开发仍将是未来对HIV研究的关键。相信随着人们对艾滋病治疗认识的普及,对耐药株和治疗方法的深入研究,研发技术的不断发展,艾滋病防治将会迎来更美好的未来。参考文献:1宋丹、安玉会、鲍玉洲,抗艾滋病药物研究进展J医学研究杂志,2011,40(22马爱华、苏华、陆晓和,艾滋病的研究及治疗进展J江苏药学与临床研究,2004,12(13