动脉粥样硬化钙化与易损斑块

1、动脉粥样硬化钙化与易损斑块作者：翟永志，晏沐阳 作者单位：解放军总医院老年心血管研究所，北京 100853 【关键词】动脉粥样硬化；钙化；研究 基金项目：国家自然科学基金资助（项目批准号30470267） 现在认为，易损斑块表面形态学的改变是冠脉栓塞形成的重要机制，其组织病理学形态分为：斑块破裂、斑块侵蚀、钙化结节，在与血栓相关的猝死病例中，分别占60、30%35、2%71，2。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）钙化在斑块破裂中的作用，虽然仍没有完全阐明，但已日益受到研究者的关注。Abedin等研究认为，早期的钙化，对斑块破裂有促进作用，斑块在不同密度组织的交界面最易破裂：而

2、当钙化融合后，这种交界面减少，破裂发生率也降低了。因此，钙化对于斑块破裂是把"双刃剑"2。 1 动脉粥样硬化钙化的机制 早期研究就已经观察到，AS钙化形成与软骨内骨化过程相似，只是在成骨细胞诱导和片状骨形成之前，要先有软骨性化生。随着损伤的加剧，成骨作用会非常明显，甚至在一些病理标本中可以看到骨髓组织3。而且，AS钙化出现较早，在亚临床的AS早期就可以产生，就可以出现骨相关蛋白的表达，而当脂纹形成时，组织学上就已可以检测到钙化的存在4。 关于AS钙化的形成机制到目前为止还不是十分清楚，以骨形成为基础的学说大致有以下三种：（1）主动模式；（2）被动的理化模式；（3）多核破骨细

3、胞样细胞（OLCs）模式。而随着研究的深入，被动的理化模式的真实性与相关性遭到许多质疑，而越来越多的证据支持主动模式，并对可能的机制进行了有意义的探讨5。 Yuri V等6联合运用电镜和免疫组化方法，比较研究了人和ApoE基因敲除小鼠AS斑块的细胞类型，发现坏死的脂质核周围出现类软骨细胞样细胞（chondrocyte|like cells)，而且，在这些区域，一些平滑肌细胞分化并表现出软骨样细胞的特征，其肌动蛋白（-actin）含量降低，并表达Sox-9。在软骨样细胞崩解后，细胞间隙出现许多含有羟基磷灰石结晶的小囊泡。因此推测，可能是平滑肌细胞分化为软骨样细胞，并最终导致动脉粥样硬化钙化。Ch

4、en,Neal X等7也发现，在体外，高糖可以使成骨细胞转录因子核结合因子1（core binding factor alpha subunit，Cbfal）的表达增加1.9倍，同时。高糖可以显著促进血管平滑肌细胞的钙化，并且呈时间依赖型。据此认为，高糖可以诱导血管平滑肌细胞表型向类成骨细胞样细胞转化，并使得骨基质蛋白表达增高，导致血管钙化。Iris Z等8研究发现，人冠状动脉平滑肌细胞具有表达肾上腺盐皮质激素样受体功能，在醛固酮的作用下，表达与血管钙化有关的基因；体外实验研究表明，醛固酮通过独立的肾上腺皮质激素受体途径，不经骨形成蛋白2（bone morphogenetic protein2

5、，BMP2）信号传导，就可促进碱性磷酸酶基因表达上调，增强碱性磷酸酶（ALP）活性，促进成骨细胞的分化和血管钙化。Bennett等9比较了OPG-/-ApoE-/-小鼠和OPG+/+apoE-/-小鼠分别在20、40、60周龄时的斑块，发现骨保护素（osteoprotegerin，OPG）可以通过抑制动脉粥样硬化损害大小和钙化，来减慢斑块进程，其可能机制为，OPG作为一种因子，调节巨噬细胞和血管平滑肌细胞内基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）活性。 2 动脉粥样硬化钙化检测的临床研究 临床上确定哪些人是心血管疾病高发人群是非常困难的，发现传统的危

6、险因素：如高脂血症、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病等对诊断会有帮助，但实际上许多发生心血管事件的人并没有这些传统因素。例如，约有一半的心梗患者没有危险因素或没有冠心病史10，而许多妇女在心源性猝死之前往往没有任何先兆11。因此，冠脉钙化可能成为一个重要的预测因子的相关研究受到关注。 一项前瞻性研究表明12，在1 118名普通受试者中，637（57）存在颈动脉斑块，其中存在钙化225名（35），经过大约平均2.7年的随访，合并血管事件者52名20名偶发脑梗，22名心肌梗塞（MI），24名血管性死亡，颈动脉斑块钙化受试者比没有斑块的受试者，合并血管事件的危险性明显增高（相对危险度2.5），其中男性相对

7、危险度3.1，女性相对危险度1.8。而对于存在颈动脉斑块的受试者中，斑块钙化者合并血管事件的危险度，较无钙化者增高1.6倍，其中，男性要高了女性（1.9/1.0）。据此认为，颈动脉斑块钙化是血管事件的独立危险因素，可以作为一个非侵入性的、预测AS危险度的指标。 一项血管内超声研究发现13，高龄老年MI患者与65岁MI患者相较，钙化斑块和负性重构多见，但斑块破裂较少，这也许能够部分说明，高龄老年人中非ST段抬高型MI比较常见的原因。经多因素回归分析发现，年龄是钙化斑块和重构的唯一独立预测因子。 Krasniak,Andrzej等14对血液透析的慢性肾病患者的冠脉CT研究表明，冠脉钙化评分（cor

8、onary artery calcification score,CACS）患者是预测AS程度的独立因子，而且，内膜钙化比中膜钙化与不良事件更相关。 动脉粥样硬化多民族研究（multi|ethnic study of atherosclerosis，MESA），提供了一个研究冠脉钙化（CAC）与年龄、性别、民族（或种族）特异性的绝好机会。研究发现，在评价CACS时，不但要考虑不同民族、性别和年龄差异15，还要关注不同文化适应和社会经济地位所带来的影响16。在没有临床心血管病的人群中，血脂异常普遍存在而且调脂治疗达标率较低，联合CACS，对那些已经出现冠脉钙化但被认为无需治疗的人群进行细化，值得

9、研究且十分有益17。 3 动脉粥样硬化钙化重要临床检测方法 血管内超声（intravascular ultrasound,IVUS）有利于显示深部结构，但对微细结构图像的分辨却受限。最近，研究者应用光谱分析对IVUS的射频资料进行分析，分别给与斑块内纤维、纤维脂质混合、坏死核、和钙化等四种组织成份绿、黄绿、红、和白色四种颜色标示，一定程度上改良了组织特征，所以也被称作虚拟组织学（virtual histology，VH）。VH分析钙化的准确性18和可重复性19已经得到了证实。但也有不足，包括必须肉眼排除血管内血栓（会被标上与纤维组织一样的颜色）、部分钙化与坏死核都被染红（存在坏死性钙化）、及分

10、辨率有限（100 m）等，但更重要的是目前仍没有统一的鉴定标准，这也许是检测结果矛盾的一个重要原因20。 心脏CT：包括电子束CT（electron|beam computed tomography，EBCT）和多层面CT（multi slice computed tomography，MSCT）。心脏CT对检测冠脉钙化斑块的敏感性较高，但特异性不强4。而EBCT检测冠脉钙化作用和意义，至今存在争议，但其非侵入性、无需附加用药、造影剂、不需练习等优势，仍不失为监测动脉粥样硬化进展的好方法21。MESA研究表明，虽然MSCT的扫描层更薄，但在测量钙化百分位数方面，MSCT与EBCT没有差别22。

11、还有许多的实验研究在比较心脏CT与的IVUS相关性、一致性，但现在认为多种检测方法联合使用应该是未来的趋势。 光学相干断层成像术（optical coherence tomography，OCT）：是一门新兴的断层扫描成像技术，基本原理类似传统B超成像法，只不过OCT利用的是红外光代替声波。OCT的分辨率较高，轴向分辨率可达410 m，是IVUS分辨率（70100m）的1020倍。尽管有资料表明，OCT检测斑块成分的敏感性和特异性均高于IVUS，但OCT组织成像深度有限，其穿透组织的能力约为2 mm左右；另外，对于一些长病变粥样斑块，OCT的成像结果也不能令人满意。所以，Pinto等正在进行一

12、项多中心的研究，以IVUS检测为对照，评价OCT检测AS斑块的效果23。 4 动脉粥样硬化钙化的干预 强化降脂消退冠脉钙化斑块的作用还存在争议。Schmermund A等25在一项随机、以盲、多中心的研究中，471名无冠心病史和明显冠脉狭窄的患者（CACS30），分别给于10 mg天和80 mg天阿托法他汀治12个月，结果发现强化降脂组钙化消退与标准降脂组没有明显差别。24Romanens等却认为，本研究结果并不能否认CACS是一种可靠的心血管疾病预测因子，必须进行更大规模的前瞻性研究。 Minoretti等26对799名稳定型心绞痛和冠脉造影确诊冠心病患者的血浆骨桥蛋白水平（plasma o

13、steopontin）进行了检测，并进行了平均2.7年的随访，发现血浆骨桥蛋白水平不但是不良心血管事件的独立预测因子，同时，也是研究冠脉钙化在动脉粥样硬化中作用的窗口，干预冠脉钙化和动脉粥样硬化的靶点。应用他汀类药物降低血浆骨桥蛋白水平，其可能与他汀类药物抗炎作用有关。 通过比较喜欢运动和习惯久坐的老年人发现，体育锻炼可以减缓冠脉钙化的进展，推而广之，对于包括老年人、糖尿病和慢性肾病在内的易感人群，体育锻炼对防止对脉钙化都是有益的。 总之，越来越多的研究证据表明，钙化可以作为独立预测动脉粥样硬化甚至是易损斑块的因子，而且，CT可能是最有应用前景的血管钙化的检测手段。对于，血管钙化的干预措施及其

14、作用的评价还在进一步的研究之中，将来一定会有更多、更好的发现。 【参考文献】 1Virmani R, Burke AP,Farb A,et al.Pathology of the vulnerable plaque J.J Am Coll Cardiol,2006,47：13-18. 2Abedin M, Tintut Y,Demer LL.Vascular calcification：mechanisms and clinical ramifications J.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24：1161-1170. 3Hunt JL, Fairma

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