肾血管性高血压和缺血性肾病的流行病学和病理生理

1、肾血管性高血压和缺血性肾病的流行病学和病理生理?肾动脉狭窄（renal artery stenosis,RAS）相对常见,是使高血压加速的最常见原因之一,也是最常见的附带检测到的血管病变之一?1?,通常伴有可逆的高血压、进行性肾功能不全和/或非冠状动脉性肺水肿。并不是所有肾动脉狭窄（RAS）伴有肾血管性高血压。病史和查体可提示肾血管性高血压,据此进一步检查RAS。现将RAS引起的肾血管性高血压和缺血性肾病的流行病学和病理生理研究进展进行综述,以正确理解肾血管性高血压和缺血性肾病的药物治疗和肾血流重建（Renal revasculization,RRV）的治疗选择和治疗时机的把握。?1 肾血管性

2、高血压的流行病学 大多数RAS由动脉硬化、纤维肌性发育不良（FMD）和多发性动脉炎引起。大多数FMD病变是动脉中层纤维增生的结果。筛选供肾者血管造影表明,这种病变可无症状,可在高达3%6%的正常血压人群中检出。Slovut DP等?2?回顾了这些病变的特征、进展的可能性以及对RRV的反应。当这些病变发展到足够的血液动力学严重程度引起肾血管高血压时,最常累及15岁至50岁之间的女性。当用血管造影筛选“顽固性高血压”群体时,16%患有FMD。多发性大动脉炎性RAS是以肾动脉损害为主的腹部血管性疾病,临床上以青年人多见,是一种慢性非特异性炎症性动脉疾病。该病引起动脉全层炎性反应,而促使动脉管壁形成纤

3、维化,造成不同程度的狭窄。陈文卫等?3?报道23例多发性大动脉炎性RAS患者,39条肾动脉有病变。本病好发于30左右的中青年人,双侧病变多于单侧,狭窄的主肾动脉病变可以是局灶性,也可以呈弥漫性累及全程主肾动脉。王芳等?4?报道分析了144例肾动脉狭窄患者,在上世纪90年代前,多发性大动脉炎为RAS的首要病因,约占55.3%,动脉硬化RAS（ARAS）占28.9%,在90年代后ARAS占71.1%。儿童RAS引起明显高血压,通常由全身疾病引起,狭窄复杂和/或受累节段长。Vo NJ等?5?对1993年至2005年87例儿童高血压病人行肾动脉造影检查,30例因共患疾病和36例因血管造影正常不在研究之

4、列。剩下的21例无共患疾病的高血压儿童共有24处RAS,狭窄均为局灶性,分布如下：主肾动脉6(25%)处,二级分支12(50%)处,三级分支3(12.5%)处,副肾动脉3(12.5%)处。无共患疾病的高血压儿童RAS通常为单一局灶分支肾动脉狭窄,适合用血管造影检查。? 动脉硬化疾病是50岁以上病人检测到的主要病变。ARAS是动脉硬化病人常见的进展性疾病,是高血压中相对不常见的一个原因?6?。ARAS发病率和影响力在增加,部分原因为人口老龄化,以及包括卒中和心肌梗死在内的其它血管疾病的生存率在增加。在美国基于人口的研究表明,有血液动力学意义ARAS（基于多普勒血流研究腔径狭窄60%）是常见的,见

5、于6.8%的65岁以上群体,男性（9.1%）较女性（5.5%）常见。在其它动脉有动脉硬化临床证据的群组中ARAS常见。22%59%的周围动脉硬化疾病病人患有血液动力学意义ARAS（50%腔径狭窄）。在证实有心肌梗死病史的患者中,尸解检查12%存在腔径狭窄75%的ARAS。在行冠状动脉造影和主动脉周围动脉狭窄疾病周围血管造影的病人中,RAS是常见的,发生率分别为18%至20%和35%至50%。巴西Tumelero RT等?7?对1656例冠状动脉造影检查病人行肾动脉造影检查,腔径狭窄50%的RAS病人228例,占13.8%,25例双侧RAS,占1.5%。杨进刚等?8?在370例冠状动脉造影和心室

6、造影结束后,进行非选择性肾动脉造影,106例患者（28.6%）存在RAS,63例患者（17.0%）存在显著的RAS（腔径狭窄50%）,41例患者（11.1%）存在单侧显著的RAS,22例患者（5.9%）存在双侧显著的RAS。陈水龙等?9?对491例临床疑似冠心病患者行冠状动脉造影同时行非选择性或选择性肾动脉造影,并对相关的临床因素进行评价,筛选出ARAS的独立危险因素。冠心病组患者中ARAS的发病率为20%,显著高于非冠心病组（2.6%）。冠心病、外周血管疾病是ARAS的独立危险因素,是其早期发现的指标。对怀疑有冠心病的患者,在冠状动脉造影同时行肾动脉造影有助于ARAS的早期发现。国内Zhan

7、g Y等?10?对1200例连续疑似冠心病或心肌梗死病人冠状动脉造影后立即行选择性肾动脉造影。显著ARAS（50%狭窄）116例（9.7%）,双侧狭窄20例（1.7%）。大多数动脉硬化疾病病人已存在高血压。在大多数系列研究中,高血压是存在肾动脉疾病的独立预测因素。? 在这些研究中,多大比例的血压升高是由RAS的存在引起,多大比例的血压升高与RAS的存在关系很小？这一问题不断烦扰临床医师,让他们难以做出决断。多数作者强调这一事实,识别存在肾动脉病变与识别真正的肾血管性高血压是有区别的,后者依赖于狭窄后肾脏灌注压减少引起的一系列变化。对经详细评价的高血压病人的系列研究提示,肾血管性高血压占的比例不

8、到1%3%。ARAS可引起一个临床综合征疾病谱,包括：无症状的附带发现的RAS、肾血管性高血压、缺血性肾病、加速的心血管疾病（充血性心力衰竭、卒中、继发性醛固酮增多症）。Mui KW?11?的研究表明,附带检测到的RAS是周围血管疾病病人病死的独立预测因素。许多患有ARAS者早有多年的高血压病史、主动吸烟史和糖尿病史。在过去10年间介入治疗的年龄逐步提高。现在ARAS典型者为有多年高血压病史的老年人,仅在高血压突然加速后被检出,有时伴有像卒中这样的靶事件。因过去30年间与心脑血管疾病有关的病死率降低,在70年代和80年代识别的多数肾动脉病变可能有机会发展为临床疾病。这些特点主要用于RRV获益的

9、可能性评估。? 在20世纪70年代,新高血压病人的诊断需大量工作,第一步要“排除”高血压的继发原因。诊断效果差和费用高导致放弃对这些病人的常规评价。美国全国联合委员会（JNC V）指南?12?仅推荐基本实验室检查以确定肾功能水平、电解质状况、糖耐量、血脂及靶器官损害。认识到冠状动脉和周围血管动脉硬化常共存,一些人建议常规主动脉造影作为血管造影检查的一部分。将主动脉造影纳入检查所引起的附加造影剂负担和风险相对是低的。数项研究的大部分病例图像质量满意。最近专门负责诊断和介入心脏导管的美国心脏协会委员会、临床心脏病委员会、心血管病放射学和介入委员会、心血管病中肾脏委员会,联合提出在冠状动脉造影时行肾

10、动脉造影的适应症,鉴于ARAS常存在于其它血管有动脉硬化临床表现的病人中,独立地与增加心血管病患病率和病死率有关,像动脉造影这样的筛选检查应当选择性地应用于潜在成为RRV候选人的RAS高风险病人,该多专业一致性文件阐述了对在心脏导管检查时行筛选性肾动脉造影检查的病人进行选择的根据?13?。? 肾动脉狭窄和加速的动脉硬化：哪一个在先？在广泛动脉硬化的高血压病人中常观察到RAS。在这些有RAS病人中动脉硬化过程及随后发生的靶器官损伤比无RAS的高血压病人更严重。RAS是高危病人心血管事件的预测因素。由RAS激活的一些体液因素加速了动脉硬化进程。到目前为至可用的流行病学和实验证据提示,加速的动脉硬化

11、可以是RAS的原因也可以是RAS的结果?14?。?2 肾血管性高血压和缺血性肾病的病理生理?2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 Goldblatt等在20世纪30年代的研究显示,肾脏灌注减少可引起持续性血压升高。随后的工作发现,该过程中主要激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统。第一个有活性的口服血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利引入不久,实验研究证实,通过阻断该系统,可长期防止大鼠的2肾1钳肾血管性高血压。对无血管紧张素1型受体的“基因敲出”小鼠的研究证实,钳夹肾动脉产生2肾1钳高血压需要这些受体。? 一系列研究进一步表明,2肾1钳高血压（类似人类单侧肾血管性高血压）与1肾1钳模型不同

12、。在单侧RAS及其相关的2肾1钳高血压中,血压升高与血浆肾素活性增高有关。非狭窄肾脏经受较高的灌注压,出现“压力利钠”反应,通过排钠降低血压。然而,血压下降再一次减少狭窄侧肾脏的灌注。肾灌注压降低又促使肾素释放。非狭窄侧肾脏以压力利钠对升高的血压进行反应的能力受到损害,部分原因是血管紧张素（Angiotensin,Ang）水平升高。Ang不但直接刺激醛固酮分泌和远侧小管钠重吸收,而且引起肾血管收缩,减少血流量,增强近侧和远侧小管钠重吸收。这样,该型肾血管性高血压是Ang依赖性的,以血浆肾素活性升高为特征。? 相比之下,实验性1肾1钳高血压反映了在Ang依赖性机制和容量依赖性机制之间的平衡。在人

13、类该过程对应双侧肾动脉疾病或孤立功能肾的RAS。1肾1钳高血压,在没有正常灌注的对侧肾脏的情况下,不能通过排钠来应对Ang带来的动脉压升高。钠水潴留导致容量扩增为高血压的原发机制。容量扩增抑制血浆肾素活性,降低Ang水平。因此,血浆肾素活性正常,应用ARB后血压不下降。减少钠摄入和/或使用利尿剂造成钠减少,使该钠依赖型肾血管高血压转化为血管紧张素依赖型。因此,即使在肾血管疾病时,钠和/或容量扩增也能够抑制肾素-血管紧张素系统。? 对人体研究结果倾向于支持这些观察。对肾静脉肾素活性研究表明,像应用利尿剂和/或血管扩张剂这样的刺激性操作,可使受影响肾脏的在操作前被抑制了的肾素活性升高。大量经验表明

14、,当肾静脉肾素水平偏向一只肾脏时,RRV后出现有利的血压反应可能性超过90%。当肾静脉肾素水平不偏向一只肾脏时,获益的可能性仍接近50%,部分原因是肾素采样不够标准化以及未达到钠缺失。这些研究结果的不确定性,以及肾功能不全病人更常发生钠潴留这一事实,使肾静脉肾素水平测量在实践中的应用价值有限。然而,在进行更强的介入治疗计划时,例如对“引起血压升高肾脏”行单侧肾切除,确定单侧产生肾素确实起作用?6?。?2.2 新的血管增压机制 在对RAS的反应中,肾素-血管紧张素系统激活是基本而短暂的现象。在一些模型中,一段时间内肾素活性恢复到“正常”水平,在这段时间内去除肾动脉病变仍可恢复正常血压。实验动物模

15、型研究显示,包括氧化增压在内的新的附加血管收缩机制,不再直接依赖于Ang。Ang特异地刺激尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）还原型氧化酶,过度产生反应性氧基团,如：过氧化亚硝酸盐、氢氧根和过氧化氢,氧化产物的稳定代谢产物血栓烷A2及花生四烯酸代谢的其它衍生物的升高与动脉压的升高密切相关,而肾上腺素不具有此活性,支持反应性氧基团潜在具有RAS的致高血压和致动脉硬化效应?14?。Ang的亚增压作用缓慢,引起血管阻力增加。? 在肾血管性高血压病人中发现内皮功能异常,反映乙酰胆碱血管扩张作用减弱,RRV成功后内皮功能改善。猪肾血管疾病模型的实验研究强调,胆固醇喂养本身可引起内皮异常,在RAS存在

16、时,这种内皮异常得以放大。血脂异常、吸烟和糖尿病所致的血管损伤与血压本身之间复杂的相互作用加速了与肾血管高血压有关的靶器官损伤。? 在动脉硬化存在下,在肾血管性高血压的发展过程中,激活包括内皮源内皮素释放的其它系统。常常观察到交感神经系统活性增加,可能起因于来自低灌注肾脏紊乱的传入信号和/或在Ang的存在下对神经刺激的放大。肾血管性高血压病人长期存在较高水平的醛固酮,该激素除有钠潴留作用外,还参与组织纤维化和左心室肥大的调节。? 实验研究提示,Ang触发释放的醛固酮、内皮素1、血栓烷A2及花生四烯酸代谢的其它衍生物,可进一步独立地加重心血管损伤。ARAS与激活动脉内纤维化和炎症途径、氧化增压和

17、微血管重构有关,阻断这些机制可改善肾血液动力学和功能?15?。?2.3 受损的肾功能 “缺血性肾病”是指主肾动脉狭窄性疾病进一步发展出现肾功能损害。应当强调,肾功能恶化不一定反映真正“缺血”。因为肾脏的一个主要功能是滤过,所以到肾脏的血流每秒提供极度过量的氧合血液。肾脏代谢需求的血流量不到10%。一些作者喜欢用“氮质血症性肾血管疾病”,以避免肾生存能力丧失必定直接与氧合减少有关这一猜想。单纯血管病变要实质性地影响到肾功能,整个肾脏实体必定受累。这样,单侧肾血管病病人的肾小球滤过率（GFR）下降,意味着在对侧肾脏存在某一其它实质疾病,RRV后罕有改善。全身动脉压下降至严重损害水平,引起远侧动脉段

18、低灌注,有时降至血流量自动调节需求水平以下。肾脏灌注压下降总是激活升压机制来恢复肾灌注,包括肾素-血管紧张素系统激活、肾上腺素能刺激和其它机制。? 进一步狭窄再一次减少肾循环灌注并触发升高全身血压的重复环路。这一环路除非被打断,否则最终引起严重高血压。? 在临床工作中,抗高血压疗法使全身血压降至减少心血管病死率的水平。肾血管疾病病人降低血压的代价是狭窄后肾脏的低灌注。用任何抗高血压药物都可引起肾脏低灌注。当灌注压降至自动调节所需压力以下时,GFR下降。在这些病人中,肾脏RRV可除去GFR的压力依赖。? 肾血管病变后发生肾间质纤维化的途径是什么？对猪动脉硬化模型的研究对这一过程有些了解。当用胆固

19、醇喂养与RAS结合时,产生氧化增压途径的放大。在肾脏,组织纤维生成性细胞因子受到刺激,表现为增加了的转移生长因子-、核因子-B途径和其它途径。像金属蛋白酶这样的在正常情况下引起凋亡刺激被清除的途径,在肾脏中有时受到抑制。实验性研究显示,对大鼠肾脏反复急性损害,可引起每次损害后能恢复的急性小管损伤。然而,这些反复的损害能够激发一些机制,较长一段时间后引起不再恢复的肾小管间质纤维化。因此,反复组织低灌注,尤其当与早期致动脉粥样硬化刺激结合时,在肾脏中激活了整个纤维生成性级联。? 必须强调在个体之间此过程的复杂性和差异性。尽管患有晚期肾功能不全和高度RAS的病人偶尔在RRV后肾功能出现有意义性恢复,

20、但这样的结果不常见。一般认为,在RRV前肾功能受损的大多数系列病人,经RRV恢复血流后,GFR少有或没有恢复。然而,最近Roussos L等?16?回顾性分析114例Scr130micromol/l的病人RRV的结果,认为主要行血管成形术来挽救肾功能的病人,经彻底评价肾功能和共患疾病因素后选择的病人也有可能从RRV获益,其肾小球滤过功能可以改善。最近Edwards MS等?17?和Holden A等?18?对ARAS合并肾功能不全高危病人用远处栓子保护肾动脉支架血流重建,获得良好的肾脏保护效果。? 建立狭窄后发生肾纤维化的时间过程和控制因素,确定肾组织的潜在可救治能力和肾小球滤过功能恢复,代表

21、该领域正在进行的研究的重要部分?19?。? 总之,动脉硬化性肾动脉狭窄发病率在增加,正确理解肾动脉狭窄、肾血管性高血压和缺血性肾病的发病和病理生理,对目前存在有争议的关于肾血管性高血压和缺血性肾病的药物治疗和药物治疗加肾血流重建恰当时机的选择会有帮助。? 参考文献 ?1.Garovic VD,Texteor SC.Renovascular hypertension and ischemic nephropathy.Circulation,2005;112:13621374?2.Slovut DP,Olin JW.Current concepts:fibromuscular dysplasia.

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