交感皮肤反应评估补阳还五汤加减治疗糖尿病自主神经病

1、交感皮肤反应评估补阳还五汤加减治疗糖尿病自主神经病变王厹东 摘要 目的 运用交感皮肤反应(SSR)研究补阳还五汤加减治疗糖尿病自主神经病变(DAN)的临床疗效。 方法 47例糖尿病患者和30例健康者分别进行SSR测定。将其中检得检得36例糖尿病自主神经病变患者按交感皮肤反应可引出波形者28例随机分为两组,治疗组15例予补阳还五汤加减汤剂和甲钴胺口服,对照组13例以相同剂量甲钴胺治疗。结果 糖尿病患者自主神经功能检测中交感皮肤反应异常率为63%,SSR波潜伏期明显延长或缺失,波幅降低。治疗组和治疗对照组与健康对照组潜伏期测定相比差异有显著意义(P0.01)。补阳还五汤加减可不同程度地减轻病人的肢

2、体麻木、疼痛及发凉等临床症状,减轻DAN之发作性晕厥、眩晕、心悸、多汗等临床症状,SSR波潜伏期也有明显改善,治疗前后相比差异有显著意义(P0.001),与甲钴胺治疗组对比差异有显著意义(P0.001)。治疗过程中均未发现明显不良反应。结论 补阳还五汤加减治疗糖尿病自主神经病变有效,SSR可作为评估临床疗效的参考指标。关键词 糖尿病自主神经病变;补阳还五汤;交感皮肤反应Evaluation of sympathetic skin response on the treatment of diabetic autonomic neuropathy with Modified “Buyang Hu

3、anwu”Decoction WANG Qiudong*,ZHAO Hong,ZHUANG Guofang. Department of Neurology and Neuroelectrophysiological Research of Traditional Chinese and Western Medicine,*PuDong New Area Hospital of TCM,ShangHai 201200,China.YueYang Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine(ZHAO Hong) Correspo

4、nding Author:Wang Qiudong,Zip code 201200,Pudong New Area of Shanghai Chinese Medicine Hospital Department of Neurology.Email: drwangqiudongKey words Sympathetic skin response; Diabetic autonomic neuropathy;“Buyang Huanwu” DecoctionABSTRACT: Objective  To evaluate the efficacy of Modified “Buya

5、ng Huanwu”Decoction in the treatment on15 patients with diabetic autonomic neuropathy diagnostic value of autonomic nerve function tests for detecting the early diabetic autonomic dysfunction. Methods Sympathetic skin response test were performed in 47 typediabetic patients,and their results we

6、re compared and analyzed with those of 30 healthy volunteers.Absence of the responses was found in 8 patients remarkably decreased in amplitude.The abnormal ratio was 63%.Conducting pre- and post-clinical evaluations on 15/13 patients with diabetic autonomic neuropathy and measuring their latency an

7、d amplitude.Electric stimulation was applied to median nerve and response was recorded simultaneously at contralateral palm. Results  There was significant difference between diabetic patients and healthy volunteers for sympathetic skin response test(P<0.001).Sympathetic skin response test h

8、ad the highest abnormal rate which was 63%,on diabetic patients,more significant on both lower limbs.There was no significant difference between the two groups for treatment group and control group(P>0.05).“Buyang Huanwu”Decoction reduced the patient's clinical symptoms such as limb numbness,

9、pain and cold.In addition,it could reduce the onset of syncope,dizziness,palpitations and hyperhidrosis.The latencies of sympathetic skin response are significantly improved.28 patients were followed up for 8 weeks.SSR latency were determined at baseline and 8 weeks after therapy.After 8 weeks thera

10、py,“Buyang Huanwu”Decoction group significantly improved the latencies of SSR.There are significant differences between two groups of upper limb(1.596±0.095,1.763±0.577,P=0.001) and lower limbs(2.326±0.230,2.553±0.170,P=0.013).After 8 weeks therapy,“Buyang Huanwu” Decoction treat

11、ment group was lowered upper limb SSR latency more than that of mecobalamin control group significantly(-0.134±0.037,-0.019±0.005,P=0.001),it is also the case of lower extremity(-0.202±0.058s,-0.056±0.016,P=0.003). No obvious ADRs were observed during treatment. Conclusion 

12、Sympathetic skin response test can be considered as a useful complementary method in detecting early diabetic autonomic disorders,and it is recommended for screening diabetic patients.In some extent,the latencies of SSR are significantly improved by“Buyang Huanwu” Decoction treatment.Modified “Buyan

13、g Huanwu”Decoction is effective in treatment of diabetic autonomic neuropathy.The convenience,non-invasiveness and repeatability of SSR all recommend it as a very important diagnostic method of autonomic nerve dysfunction. 作者单位:201200上海,上海市浦东新区中医医院神经内科、中西医结合神经电生理研究室(王厹东,庄国芳)通讯作者: 王厹东,邮编201200,Email:

14、drwangqiudong基金项目: 上海市浦东新区中医领军型人才培养计划资助项目(PWZ-2008-20-105)糖尿病自主神经病变(diabetic autonomic neuropathy,DAN)是糖尿病慢性并发症之一,常和糖尿病周围神经病变等共存。近年来糖尿病自主神经病变已愈受重视,但其诊断率很低,发病机制尚未完全阐明,缺乏有效治疗手段。我们于2006年2月2008年10月以补阳还五汤加减治疗非胰岛素依赖型糖尿病并发自主神经功能损害为主的糖尿病自主神经病变15例,并以交感皮肤反应(Sympathetic skin response,SSR) 评估其临床疗效,现报告如下。1.资料与方法

15、1.1.一般资料  所有病例均来源于我院神经内科门诊患者,47例糖尿病患者进行SSR测定,将其中检得36例糖尿病自主神经病变患者按交感皮肤反应可引出波形者28例随机分为两组,8周的随机、对照的临床治疗观察。治疗组15例,男9例,女6例;年龄3761岁,平均（51.2±10.1）岁,并发症病程最短的6个月,最长10年,平均4.5±1.6年。治疗对照组13例,男9例,女7例,年龄4063,平均53.1±11.3岁,并发症病程最短的5个月,最长的11年,平均4.3±2.4年。两组患者的年龄、性别、并发症的病程及治疗前空腹血糖、临床症状积分和交感皮肤反

16、应比较,经统计学2及t检验处理差异无显著性（P>0.05）,具有可比性。健康对照组共30名,年龄30-70 岁（54.6±7.9）岁,其中男16名,女14 名。均经严格病史询问,无糖尿病、心、肺、肝、肾等器官疾病和自主神经功能障碍,并经过严格的神经系统查体,无任何神经系统阳性体征。1.2.病例选择  病例纳入标准 糖尿病诊断参照国际糖尿病联盟1997年诊断标准(胡绍文,郭瑞林.实用糖尿病学.北京:人民军医出版社,1998,57.),而周围神经病变诊断参照Daniel(2000)编的Ellenberg-Rifkins Mellitus。中医诊断参照中药新药临床

17、研究指导原则中有关脾气虚证及血瘀证的诊断标准。伴有不同程度肢体末端疼痛、麻木、发凉或烧灼感、无力等,神经系统检查有不同程度痛觉减弱或过敏,音叉震动觉减弱,多呈袜套或手套样分布,四肢腱反射减弱或消失,并除外其他原因所致周围神经病变。有临床自主神经功能损害症状者18例,主要表现发作性晕厥、眩晕、心悸、多汗、便秘、皮肤搔痒等。均经饮食及药物治疗后,空腹血糖<7.0mmol/L,餐后2h血糖<7.8mmol/L,持续2周以上周围神经病未能缓解,其中男21例,女19例,年龄2065岁,平均52.1岁,病程230年,平均<9.2±5.87年,其中应用口服药控制血糖29例,应用胰

18、岛素者18例。两周后复查其空腹血糖波动<1.7mmol/L,两组患者治疗前进行糖尿病教育,严格合理饮食,适当的运动及合理选用降糖药或用胰岛素治疗,血糖稳定后降糖药维持不变。随机将上述患者分为两组,各16例。中医诊断参照中药新药临床研究指导原则中的诊断标准。病例排除标准:哺乳、妊娠妇女;体质或药物过敏者;心肝肾功能不全及精神病患者;不能按计划治疗者。1.3.SSR检测方法检查者均在安静光线暗的环境中,卧放松,温保持在22-25,皮肤温度控制在32以上,检查前先让患者平卧休息10min。采用丹麦丹迪公司生产的Keypoint4000型诱发电位仪,有关参数设置为:阻抗5 k以下,刺激量为9.8

19、-15.8 mA(平均11.6 mA),以大鱼际肌有明显收缩为为标准,刺激时程0.1ms,分析时间10s,灵敏度500uV/cm。刺激两次,刺激间隔在30s以上,以减少刺激部位的耐受性。记录两次波形的平均起始潜伏期值和最大波幅值。记录电极分别置于手足的掌侧,参考电极置于手足的背侧,地线置于刺激电极的近体端,用表面电极分别刺激腕部正中神经及踝部胫神经。取两次刺激获得的SSR的潜伏期和波幅的平均值为该被测试者的测试结果。47例糖尿病患者和30例健康者分别进行SSR测定。将其中检得36例DAN患者按可引出波形者28例随机分为两组。1.4.治疗方法 将其中检得36例DAN患者按可引出波形者28例随机分

20、为分治疗组和治疗对照组。两组疗程均为8周。8周的随机、对照临床治疗观察。对照组给予甲钴胺口服,每次500g,每日3次。治疗组为在对照组基础上给予补阳还五汤加减汤剂。药物组成:黄芪60g,赤芍30g,川芎、红花各10g,桃仁、当归尾、桂枝、生地黄、熟地黄各15g,地龙10g,全蝎、蜈蚣5g,生龙骨、生牡蛎30g、粉葛根30g。每日1剂,水煎取汁400ml,分2次口服,1个月为1个疗程,连续治疗2个疗程。同时给予口服甲钴胺片每次1000g,每天3次,共2个月。1.5.统计学方法 所有的检查结果均采用SPSS15.0统计软件进行统计学处理,检测数据用均数±标准差即(+s)表示,采用两样本t

21、检验,P0.05为差异有统计学意义。2.结果与疗效评判47例糖尿病患者中SSR波形和起始潜伏期均正常者有11例(23.41%),均无临床自主神经功能损害症状,共有36例出现了异常(76.59%),SSR波潜伏期明显延长或缺失,潜伏期异常率为,明显高于38.29%的临床症状体征阳性率(两者比较P0.001)。其中有临床自主神经功能损害症状的18例中SSR均异常,无自主神经功能损害症状的29例中SSR异常18例,占62.07%,表明糖尿病患者合并自主神经功能损害在临床症状未出现前已出现了SSR改变,SSR对亚临床的自主神经功能损害有一定敏感性,SSR检查能提供早期DAN诊断的客观依据。36例SSR

22、异常者中四肢潜伏期均延长24例,单纯上、下肢潜伏期延长各2例,上肢波形缺失2例,下肢波形缺失6例,下肢异常率高于上肢。异常者中无临床自主神经功能损害症状者主要表现为潜伏期延长,有症状者许多表现为波形消失。DAN患者年龄、血糖水平与SSR无明显相关性,病程与SSR存在显著差异,尤以下肢差异非常显著。以下是治疗前和治疗后8周分别对两组患者神经电生理检测评定结果,比较两组疗效,对两组患者分别测定治疗前、治疗后8周左右检测SSR潜伏期。表1糖尿病组与健康组SSR潜伏期比较(+s)Tab.1 Comparison of SSR latency between Diabetes group and hea

23、lthy group (+s) 分组 例数 上肢潜伏期 下肢潜伏期糖尿病组 47 1.751±0.122(39例) 2.482±0.290(36例)健康组 30 1.384±0.091 2.027±0.224注:分别比较两组上肢潜伏期存在显著差异(t=12.308,P=0.0.001),下肢潜伏期存在显著差异(t=6.868,P=0.0.001)表2糖尿病组与健康组SSR波幅比较(+s)Tab.2Comparison of SSR amplitude between Diabetes group and healthy group(+s)分组 例数 上肢

24、波幅 下肢波幅糖尿病组 47 1.740±0.179(n39) 0.823±0.121(n36)健康组 30 1.833±0.792 0.769±0.127注:分别比较两组上肢波幅均无显著差异(t=-1.776,P=0.086),下肢波幅无显著差异(t=1.848,P=0.075)表3 DAN补阳还五汤加减治疗组治疗前后SSR潜伏期比较(+s)Tab.3Buyanghuanwu Decoction treatment group compared before and after SSR latency (+s)分组 例数 上肢潜伏期 下肢潜伏期治疗前

25、15 1.785±0.060 2.597±0.140治疗后 15 1.596±0.095 2.326±0.230注:比较补阳还五汤加减治疗组上肢潜伏期治疗前后存在显著差异(t=5.846,P0.001),下肢潜伏期治疗前后也存在显著差异(t=5.070,P0.001)表4 DAN对照治疗组治疗前后SSR潜伏期比较(+s)Tab.4 Diabetes control group compared before and after treatment SSR latency(+s)分组 例数 上肢潜伏期 下肢潜伏期治疗前 13 1.775±0.04

26、7 2.591±0.153治疗后 13 1.763±0.577 2.553±0.170注:分别比较DAN对照治疗组上肢潜伏期治疗前后均无显著差异(t=1.415,P=0.182),下肢潜伏期治疗前后无显著差异(t=1.441,P=0.178)表5补阳还五汤加减治疗组和治疗对照组治疗前SSR潜伏期比较(+s)Tab.5 Comparison of SSR latency between Diabetes group and control group before treatment (+s)分组 例数 上肢潜伏期 下肢潜伏期补阳还五汤 15 1.785±

27、0.060 2.597±0.140治疗对照组 13 1.775±0.047 2.591±0.153注:分别比较补阳还五汤加减治疗组和治疗对照组治疗前上肢潜伏期间无显著差异(P=0.897),下肢潜伏期均无显著差异(P=0.894)表6补阳还五汤加减治疗组和治疗对照组治疗后SSR潜伏期比较(+s)Tab.6 Comparison of SSR latency between Diabetes group and control group after treatment (+s)分组 例数 上肢潜伏期 下肢潜伏期补阳还五汤 15 1.596±0.095 2

28、.326±0.230治疗对照组 13 1.763±0.577 2.553±0.170注:分别比较补阳还五汤加减治疗组和治疗对照组治疗前上肢潜伏期存在显著差异(P=0.001),下肢潜伏期比较也有显著差异(P=0.013)糖尿病组的SSR的潜伏期较健康对照组明显延长,而糖尿病组的SSR的波幅与健康组比较无显著差异,SSR主要观察指标是起始潜伏期是否延长和波形是否存在,潜伏期>均数±2倍的标准差为异常。30例健康对照者均可引出清晰波形,上肢平均起始潜伏期(1.384±0.091)s,下肢平均起始潜伏期(2.027±0.224)s。说

29、明潜伏期是判断自主神经功能的可靠指标,故我们以SSR的潜伏期作为评估糖尿病患者自主神经功能的工具。补阳还五汤加减为主治疗8周后,补阳还五汤加减治疗组的SSR潜伏期明显改善,且与对照治疗组比较有显著差异(P=0.013)。补阳还五汤加减能显著地改善DAN患者上下肢的SSR潜伏期,使其潜伏期缩短,且上肢较下肢更明显好转,与甲钴胺治疗组对比差异有显著意义(上肢对比P=0.001,下肢对比P=0.013)。补阳还五汤加减可不同程度地减轻病人的肢体麻木、疼痛及发凉等临床症状,减轻DAN之发作性晕厥、眩晕、心悸、多汗等临床症状,补阳还五汤加减治疗糖尿病自主神经病变有效。  3.讨论糖尿病自主神经

30、功能损害已渐受重视,但其诊断率很低。SSR是人体接受刺激后出现的皮肤反射性电位,来源于交感神经传出纤维释放冲动诱发汗腺的同步活动,属于催汗运动。Knezeric等1认为其有效通路被认为是交感节后无髓鞘C类纤维,它与神经生理学的交感皮肤活动相一致,且能被交感神经切除术及阿托品的离子电渗透所阻滞。Yokota等2证实SSR同时反应脊髓交感节前纤维的功能情况。目前认为糖尿病的周围神经病变中持久表现中最常见的是远端对称性多神经病变,其主要为感觉及自主神经受累,病变隐匿发生。有报道认为首次诊断为糖尿病时就有20%-40%患者合并有自主神经病变。较长的糖尿病病程和长期的血糖控制不良是自主神经功能紊乱的独立

31、产生因素,DAN导致DM死亡率上升3。细小纤维神经病变可在糖尿病早期发生,既无客观神经损害体征亦无神经损害症状4。而支配汗腺的细小纤维神经损害会导致无汗症和足部皮肤干燥,此时足部更易皲裂并导致溃疡5 。而糖尿病周围神经系统损害极早期受累主要是和周围自主神经功能有关的小纤维即A、有髓纤维和无髓鞘C纤维,包括支配皮肤汗腺活动的交感神经节后纤维,与心率变异有关的心血管自主神经纤维,然而此时患者多无特异性临床表现,给早期临床诊断带来了困难,因此可通过检测自主神经系统所支配的远端效应器官如皮肤和心脏等来了解其自主神经功能。神经传导速度(NCV)测定为糖尿病周围神经病变早期诊断提供客观依据,NCV检测有髓

32、大纤维传导。传统NCV测定这些小纤维受到限制,SSR检测糖尿病患者周围神经可早期发现交感神经小纤维损害。SSR为糖尿病性自主神经系统交感神经病变的早期诊断提供了新的方法和客观依据,可发现糖尿病自主神经系统交感神经小纤维的早期病变6。有人分析30例糖尿病患者SSR检查结果,表明SSR对糖尿病患者交感神经功能评价客观而敏感,我们的结果与国外有关报道也一致78。本组SSR检测本组异常率为76.59%,与Nazhel等9研究结果相似。对糖尿病患者早期检测外周器官自主神经功能状态以SSR检测的阳性率最高,能发现无临床症状及体征的亚临床病变,由于SSR检测具有简单、快速、重复性好的特点,与患者的配合程度关

33、系不大,而心脏自主神经功能检测等大多数自主神经系统功能评定方法与患者的配合程度关系密切,相对较为复杂昂贵,少有临床实用价值。SSR检测可以作为早期是否存在糖尿病自主神经功能损害的常规筛选检查,也为临床动态检测糖尿病自主神经功能状态及为观察药物疗效提供一项重要的检测工具。而对于这种高发的糖尿病患者的周围神经病变的早期诊断、早期治疗,无疑是延长糖尿病患者的生存时间、提高其生存质量的重要手段。我们发现DAN患者下肢SSR异常率高于上肢,文献报道DAN特点为起病隐匿,进展缓慢,下肢症状重于上肢,且先于上肢出现,感觉障碍重于运动障碍,下肢神经传导速度的异常率高于上肢。自主神经功能损害可能与感觉神经损害的

34、特点相似,或缘于下肢传导路长、易衰减有关。糖尿病患者SSR与病程呈正相关,即发病时间越长,合并有自主神经功能障碍的发病率也越高,SSR异常也越明显。中医把糖尿病归于“消渴”范畴。糖尿病自主神经功能损害表现为四肢乏力,发作性晕厥、眩晕、心悸、多汗、便秘、皮肤搔痒等,有不同程度肢体末端疼痛、麻木、发凉或烧灼感等,属中医“痹病”、“痿病”。脾在体和肌肉,主四肢。素问·痿论云:“脾主身之肌肉”,脾胃的运化功能障碍,必然导致肌肉瘦削,软弱无力,甚至痿弱不用。素问·阴阳应象大论说:“清阳实四肢”。脾主运化升清,脾失健运,清阳不升,布散无力,四肢的营养不足,出现倦怠无力,甚或痿弱不用。气

35、虚血瘀,肢体失养则有麻木,血行瘀滞,不通则痛,则肢体疼痛,感觉异常。痿病的治疗也强调“治痿独取阳明”。糖尿病自主神经功能损害是糖尿病神经并发症的一部分,常与运动、感觉功能改变相伴,其起病隐匿,逐渐进展可广泛累及胃肠、心血管、泌尿和生殖等多个系统。气虚血瘀是其主要病理基础和核心病机,病久耗气,气分虚极自下陷,即“轻者气虚,重者气陷”。临床上糖尿病发展过程中自主神经损害代表糖尿病已经进人中期阶段,相当于“虚、损” 的阶段,“久病必虚”、 “久病入络”。SSR检测可早期发现DAN,因此本研究中许多属亚临床DAN,多虚实相兼,既有脏腑、气血不足之本虚,更有痰、瘀之标实,治疗当标本兼顾。至于后期,虚渐重

36、,脉损络瘀更显。我们认为糖尿病自主神经功能损害的病机缘于脾失健运,气虚血瘀,络脉瘀滞是其主要病理基础和核心病机,气虚则贯穿于疾病的始终,因自主神经病变涉及系统广泛,多分系统辨证治疗不易操作,我们采用健脾益气化瘀通络法治疗本病,以补阳还五汤加减而成。补阳还五汤本乃王清任为气虚血瘀中风后遗症所设,即所谓“因虚致瘀”,意在补气活血,化瘀通络。气虚则卫外不固,营卫不和而易自汗出;气虚血滞,脉络瘀阻,气机升降及津液敷布则失调,瘀血阻络肢体可无汗或少汗。方中黄芪、桂枝益气固表,调和营卫;当归、赤芍、地龙、桃仁、红花、川芎活血化瘀通络;全蝎、蜈蚣和地龙通经活络,力专善走,周行全身;生龙骨、生牡蛎敛阴止汗,生

37、地黄、熟地黄和葛根滋阴润燥,生津止渴。全方共奏益气固表、调和营卫、活血化瘀、疏通经络、敛阴止汗之功。方中重用生黄芪30-60g补益元气,意在气旺则血行,瘀去络通,为君药,当归尾活血通络而不伤血,属臣药。全方的配伍特点是重用补气药与少量活血药相伍,使气旺血行以治本,祛瘀通络以治标,标本兼顾,且补气而不壅滞,活血又不伤正,益气化瘀通络,彰显其力。本临床观察显示补阳还五汤加减能显著地改善DAN患者上下肢SSR潜伏期,使其潜伏期缩短,且上肢较下肢更明显好转,与对照组比较差异具有统计学意义,补阳还五汤加减治疗DAN有肯定的疗效。由于糖尿病自主神经功能损害病机未明,临床上缺乏有效的治疗手段。糖尿病自主神经

38、病变的治疗应以控制血糖为基础,以期达到事半而功倍之效。现代药理学研究显示补阳还五汤可能通过改善代谢,改善微循环,降低血糖,提高机体免疫力等多个途径改善患者之DAN。资料表明补阳还五汤具有抗血小板聚集、改善血液流变学及血管内皮功能等作用,对DAN治疗作用是否与神经滋养血管微循环状况的改善有关尚不得而知10。甲钴胺也可有效改善DAN症状和神经传导速度,作用机制可能与通过甲基化功能基团参与体内甲基化转移作用,刺激神经组织内核酸与蛋白质合成,促进轴索结构蛋白的输送正常化及轴索的再生,促进髓鞘的形成等作用有关1112。DAN患者在良好血糖控制基础上应用补阳还五汤加减联合甲钴胺治疗,临床症状改善明显,且无

39、明显毒副作用,说明补阳还五汤加减联合甲钴胺治疗DAN安全有效,值得临床推广。SSR是一种敏感的定量检查自主神经功能的方法,对早期诊断DAN是一个较敏感、特异性较强的自主神经功能检测手段。SSR客观且简便易行、无创。它不仅能评定交感功能障碍,还有更广泛临床意义,疾病初期无或仅轻微临床症状时,SSR就能发现糖尿病自主神经的功能紊乱。我们通过对DAN患者进行SSR检测,寻找一项能够较早期较准确地反映糖尿病自主神经功能的检测指标,在临床上用于评价交感神经活动并反映交感促排汗纤维的功能情况,评估补阳还五汤加减治疗DAN的临床疗效及预后,是一项具有临床实用价值的检查方法。参考文献1. Knezeric W,Bajada S.Peripheral autonomic surface potential:a quantitat