合理应用抗菌药

1、1概概 论论（一）合理用药的基本概念（一）合理用药的基本概念安全有效适宜(针对性和个体化） 合理用药的基本概念是安全、有效、适宜、经济。2一、一、有指征有指征应用应用 首先确证病人有病原菌感染，然后综合病人首先确证病人有病原菌感染，然后综合病人的的病原、病种、病情病原、病种、病情以及抗菌药的以及抗菌药的临床药学临床药学来选来选择择有针对性的、个体化有针对性的、个体化治疗方案。治疗方案。二、按指南应用二、按指南应用三、按说明书应用三、按说明书应用3451、抗菌药类别和品种的选择（合理）2、抗菌药给药方案的选择（合理）3、抗菌药联合方案的选择（合理）6第一部分 合理选用类别和品种的选择一、基本要求

2、：1、类别特征是药物的共性纲领，是合理选用类别的基本概念。2、临床指南是合理选用的主要参考文献 （一）概 论7中国成人CAP指南（治疗部分）二、 以CAP的经验治疗为例 综合病人的病原、病种、病情以及抗菌药的临床药学来选择有针对性的、个体化治疗方案。8单用、口服两大类抗菌药 抗典型病原：-内酰胺类：青霉素类（青霉素、阿莫西林）中谱头孢菌素（一、二代） 抗非典型/ /典型病原药： 大环内酯类（如：阿奇霉素） 多西环素（强力霉素） 呼吸喹诺酮（莫西沙星、左氧氟沙星）一、青壮年、无基础疾病患者：肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等9口服-内酰胺类大环内酯；单用呼吸喹诺酮 -内酰胺包括：

3、二代头孢菌素 氨基青霉素/ /酶抑制剂复方 （如阿莫西林/ /克拉维酸、氨苄西林/ /舒巴坦） 二、老年人或有基础疾病患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等10 三、需入院治疗但不必收住ICUICU的患者：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等 ：注射-内酰胺类单用或联合静脉注射大环内酯类；单用注射呼吸喹诺酮类；-内酰胺包括： 二代或第三代氨噻肟头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟） 注射用氨基青霉素/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）11 四、需入住ICU

4、ICU的重症患者，A A组： 无铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等 注射-内酰胺类联合注射大环内酯；或者注射呼吸喹诺酮联合氨基糖苷类-内酰胺类包括： 第三代氨噻肟头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟） 氨基青霉素/ /酶抑制剂 碳青霉烯类：厄他培南12五、需入住ICUICU的重症患者，B B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌等 +铜绿假单胞菌1、注射抗铜绿假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素联合大环内酯，必要时氨基糖苷（二联或三联）2、抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类联合注射喹诺酮3、注射环

5、丙沙星（或左氧氟沙星）联合氨基糖苷 抗铜绿假单胞菌的-内酰胺包括： 1）三、四代抗铜绿假单胞菌头孢菌素：头孢他啶、头孢吡肟 2）抗铜绿假单胞菌含酶抑制剂复方：哌拉西林/他唑巴坦、 头孢哌酮/舒巴坦 3）抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南13治疗CAP典型病原的耐药率(%)药物药物肺炎球菌肺炎球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌阿莫西林90阿莫西林/克拉维酸5701048呼吸喹诺酮202081253氨基糖苷的给药方案氨基糖苷的给药方案 一天一次给药耳、肾毒性多次给药PKPDADRCmax/MIC一次给药消除加快 dC/dt=kC饱和性积累，多次给药体内积累多（1）PD是浓

6、度依赖性（2）ADR是时间依赖性54l最佳抗菌效果l最小耐药Cmax/MIC 810AUIC 125250lAUC24=曲线下面积lAUIC=抑菌曲线下面积Cmax（峰）血清抗菌药浓度Time(h)AUC55 一天一次给药中枢或消化道不良反应一天一次给药中枢或消化道不良反应多次给多次给药药PKPDADRCmax/MIC（1）PD是浓度依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性Cmax/MIC56 时间依赖性抗菌药的杀菌效果，与药物浓度大于MIC的时间呈正相关。 药效学取决于PD和PK相结合的时间指标，无较长的PAE。半衰期长的药物具有时间优势。57时间依赖性时间依赖性PK/PD评价参数代表性类别代

7、表性品种无较长PAE（TMIC） 内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑胺有较长PAE（AUC24/MIC）酮内酯类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素58抗菌药浓度MIC90时间时间依赖性抗菌药与药物浓度超过MIC的时间呈正相关59 碳青霉烯的给药方案碳青霉烯的给药方案一天一次给药中枢毒性多次给药PKPDADRTMIC（1）PD是时间依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性Cmax/MIC60 长半衰期指t 24h(1天）的药物，它们一般以固定的剂量一天一次给药，达到稳态（6个t1/2）之后，

8、根据药物在体内药量的变化规律可以下表来表达。61T 1/2(h) T 1/n (h) DmaxDmin每日消除量每日积累量24T 1/22D0D0D0D041T 1/33D02D0D02D058T 1/44D03D0D03D075T 1/55D04D0D04D0 每天给药一次，T1/n为每天消除的比例Dmax、Dmin分别代表稳态时体内积累的最高和最低药量。621、500mg 连服3天方案阿奇霉素组织中的t1/2=72h（3天）计算， t1/5=24h（1天）第一天体内药量最高为500mg第二天体内药量最高为397+ 500mg 900mg第三天体内药量最高为750+500mg 1250mg第

9、十天体内药量最高为32865mg 263mg停药63第三部分第三部分 合理联用合理联用联合方案的选择联合方案的选择概概 论论合理联用抗菌药对于院内获得性多重耐药菌引起的严重感染、混合感染的经验或病原治疗，具有重要的临床意义。（一）应对耐药菌并增加疗效的联合 为了更好地应对耐药菌并增加疗效,最好方案是同时联合具有不同作用机制的抗菌药。64一、抗结核药的联用方案一、抗结核药的联用方案 抗结核药按药效学分为杀菌性和抑菌性抗结核药两类。 杀菌性抗结核药按药动学又可分为：全效杀菌性抗结核药药物（指能杀灭细胞内、外的结核菌）和半效杀菌性抗结核药（指只能杀灭细胞内或外的结核菌）。65抗结核药的分类抗结核药的

10、分类PDPK药名药名杀菌性抗结核药全效杀菌药半效杀菌药异烟肼利福平链霉素（细胞外）吡嗪酰胺（细胞内）抑菌性抗结核药乙胺丁醇对氨基水杨酸钠氨硫脲66 在选择抗结核药物时应首选杀菌性抗结核药，即结核药化疗方案中必须有杀菌性抗结核药作主要成分，同时联用抑菌性抗结核药以延缓或防止产生耐药性。一般最少三联：如异烟肼/利福平/吡嗪酰胺 在选择抗结核药时还应注意抗结核药的不良反应，以便减低毒性。67（二）抗铜绿假单胞菌的联合方案（二）抗铜绿假单胞菌的联合方案一、铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样一、铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样外排泵 碳青霉烯，喹诺酮耐药孔蛋白缺失如OprD缺失导致碳青霉烯类耐药产生水解酶：1.氨

11、基糖苷酶2.ESBL(超广谱beta-内酰胺酶)3.碳青霉烯酶 铜绿假单胞菌的治疗原则是足量、足疗程联合用药68二、重症、多重耐药铜绿假单胞菌二、重症、多重耐药铜绿假单胞菌感染的经验治疗感染的经验治疗联合治疗方案抗铜绿假单菌胞的抗铜绿假单菌胞的-内酰内酰胺类：胺类：1、头孢菌素或2、碳青霉烯类或3、-内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂抗铜绿假单菌胞的非抗铜绿假单菌胞的非-内内酰胺类：酰胺类：1、氟喹诺酮类(环丙沙星)2、氨基糖苷类2005年ATS（美国胸科协会）指南推荐静滴环丙沙星联合氨基糖苷 中国CAP指南推荐69细胞壁氨基糖苷类-内酰胺类抑制细胞壁合成喹诺酮类 阻碍DNA复制及转录Ribosom

12、es 核糖体细胞膜Neu. Science 1992;257:1064.三、抗铜绿假单胞菌的联合机制抑制细菌的蛋白质合成DNA拓扑异构酶/促旋酶“里外夹击”共有三种联合方式70抗铜绿假单胞菌药的耐药率抗菌药耐药率（%）抗菌药耐药率（%）阿米卡星 15环丙沙星哌拉西林/三唑巴坦24头孢哌酮/舒巴坦18美罗培南25头孢他啶头孢吡肟20亚胺培南30中国耐药监测2009年一般选择耐药率小于30%的药物71 为了扩大抗菌谱，早期给予扩大抗菌谱的经验治疗，覆盖所有可能的病原菌是治疗成功的关键，如在重症CAP、HAP、VAP中，要覆盖典型病原和非典型病原，可以联合应用内酰胺和大环内酯，当然对典型病原也可获得

13、协同或相加作用。（二）扩大抗菌谱的联用（二）扩大抗菌谱的联用72非典型病原菌典型病原菌CAP的病原体CAP治疗需要覆盖两类病原大环内酯的抗菌谱-内酰胺73第四代头孢包括： *头孢吡肟（马斯平Cefepime） 头孢匹罗（Cefpiome） 头孢唑兰（Cefozopran） 头孢瑟利（Cefoselis）等第四代头孢菌素兼具头孢曲松和头孢他定的双重抗菌优势，且对AMPC酶稳定。抗革兰氏阳性菌较三代头孢略强。头孢吡肟半衰期（2.6h）较头孢匹罗（1.4h）长。74*亚胺培南imipenem 西司他丁cilastatin 泰能tienem *帕尼培南panipemem 倍他米隆bectamipron

14、 克倍宁carbenin *美洛培南meropenem 不需与肾肽酶抑制剂同用 美平，倍能merrem *比阿培南Biapenem不需与肾肽酶抑制剂同用安信*厄他培南Ertapenem 不需与肾肽酶抑制剂同用 Invanz 怡万之二、临床应用的碳青霉烯类抗生素*为北京医保目录甲类品种。75六、青霉烯类：六、青霉烯类：* *法罗培南法罗培南 青霉烯法罗培南酯（Faropenem Medoxomil）属口服碳青霉烯，对社区获得性呼吸道病原菌（肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）有很强的抗菌活性，对-内酰胺酶稳定，并且临床试验已证明具有良好的疗效和安全性。其抗菌谱与第一代碳青霉稀相似。国内正在研发注射剂型。76、治疗典型、治疗典型/ /非典型细菌感染的药非典型细菌感染的药物物77、治疗典型、治疗典型/ /非典型细菌感染的药非典型细菌感染的药物物78 替加环素对革兰阴性菌具有良好的抗菌活性，特别是对不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌具有较强的抗菌作用，但对产ESBL的大肠杆菌、铜绿假单胞菌等耐药。对产新德里-内酰胺金属酶-1的大肠杆菌和克雷伯菌具有强大的抗菌活性。 替加环素有较长的半衰期（约36h），属于长效四环素族抗生素。79 一天