NSAID药物在风湿性疾病得应用

1、NSAIDs在风湿性疾病中的应用 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二。 急性和慢性炎性关节炎急性和慢性炎性关节炎 软组织风湿病软组织风湿病 运动损伤运动损伤 癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯 拔牙，骨科手术后镇痛拔牙，骨科手术后镇痛 其他痛：痛经其他痛：痛经 解热解热 预防血栓预防血栓 抑制肠道肿瘤抑制肠道肿瘤 可能降低老年性痴呆的

2、发生可能降低老年性痴呆的发生NSAIDs的适应证 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 骨关节炎 痛风关节炎 反应性关节炎 赖特综合征 银屑病关节炎 炎性肠病性关节炎 成人STILL病 幼年型关节炎 继发于其他结缔组织病的关节疾病NSAIDs在风湿病中的临床应在风湿病中的临床应用用水杨酸类水杨酸类公元前公元前15世纪，希波世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛皮可以减轻疼痛18381838年，水杨酸年，水杨酸首次从植物中提首次从植物中提取出来取出来OOHOH18601860年，年，法国人法国人Kolbe Kolbe 合成水杨酸合成水杨酸不久不久Salicylic Salicylic

3、 AcidAcid的衍生物的衍生物在临床上使用在临床上使用18751875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用18861886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床19531953年，乙酰水杨酸被合成年，乙酰水杨酸被合成Felix HoffmannNSAIDs百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题塞来昔布在中国获得1960-1998年年全球第一个选择性第一个选择性COX-2抑抑制剂制剂- 塞来昔布塞来昔布，获FDA批准在美国上市多种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2第一个NSAIDs阿司匹林诞生

4、1.向继洲主编. 药理学.科学出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.NSAIDs分类 酸性酸性 羧酸羧酸 水杨酸水杨酸 (阿司匹林阿司匹林) 丙酸丙酸 (布洛芬布洛芬 洛索洛芬洛索洛芬) 乙酸乙酸 (双氯芬酸双氯芬酸) 吡喃羧酸吡喃羧酸 (依托度酸依托度酸) 邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸 (依托芬那酯依托芬那酯)烯醇酸烯醇酸 美洛昔康美洛昔康磺酰苯胺磺酰苯胺尼美舒利尼美舒利 非酸性非酸性萘基烷酮萘基烷酮萘丁美酮萘丁美酮 昔布类昔布类塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布NSAIDsNSAIDs分类分类COX-2抑制剂抑制剂传统传统NSAIDs 昔布类昔

5、布类 塞来昔布塞来昔布（西乐葆）（西乐葆）水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林 苯胺类苯胺类（泰诺林百服宁（泰诺林百服宁) 非那西林非那西林 有机酸类有机酸类奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮奈丁美酮（瑞力芬）（瑞力芬）吲哚类（酪酸）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）舒林酸（奇诺力） 昔康类昔康类美洛昔康美洛昔康（莫比可）（莫比可）丙酸丙酸.苯乙酸苯乙酸 奈普生奈普生布洛芬（芬必得）布洛芬（芬必得）双氯芬酸（扶他林）双氯芬酸（扶他林）COX-2抑制剂于99年后应用于临床COX-2抑制剂：选择性抑制剂：选择性COX-2抑制剂抑制剂传统传统NSAIDs：非选择性：非选择性COX-

6、2抑制剂抑制剂Platelet aggregationCytoprotectionPain and inflammationTxA2AA血小板聚集减少细胞保护作用减少疼痛和炎症减少PGI2PGE2PGH2PGH2AA磷脂类PGH2磷脂类磷脂类AA血小板发炎滑膜消化道黏膜COX-2COX-2COX-2COX-1COX-1COX-1COX-1COX-1PGI2PGE2细胞膜凝血合酶前列环素合酶前列腺素异构酶前列环素合酶前列腺素异构酶非选择性非选择性 NSAIDs作用机制作用机制COX-1 /COX-2 调节血小板聚集、消化道保护和致滑膜炎症血小板聚集细胞保护作用疼痛和炎症凝血合酶TxA2AA前列腺

7、素异构酶PGI2PGE2前列环素合酶PGH2PGH2AA磷脂类PGH2磷脂类磷脂类AA血小板滑膜炎症消化道黏膜COX-2COX-2COX-2COX-1COX-1COX-1COX-1COX-1PGI2PGE2细胞膜前列环素合酶前列腺素异构酶抗炎药的半衰期通用名通用名半衰期半衰期(hrs)次次/日日乙酰水杨酸乙酰水杨酸0.23-4布洛芬布洛芬23-4洛索洛芬洛索洛芬1.23双氯芬酸双氯芬酸 1-23吲哚美辛吲哚美辛4.73依托度酸依托度酸7.31-2塞来昔布塞来昔布11 2 萘普生萘普生142舒林酸舒林酸142美洛昔康美洛昔康201萘丁美酮萘丁美酮261吡罗昔康吡罗昔康571NSAIDs致不良反应

8、的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！NSAIDs常见副作用常见副作用 胃肠道不适：溃疡和不耐受 肾脏损害：间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能异常 抑制血小板凝集 中枢神经系统症状：头晕、头痛 肝功能损害:肝酶增高、黄疸,急性中毒性肝炎 水钠潴留:出现浮肿、高血压 其他：白细胞减少、骨髓抑制、耳鸣、听力下降、眼球震颤050001000015000200002500030000350004000045000死亡人数Singh G and Ramey D. Jrheum, 199

9、8, 25 (suppl), 8-16美国因美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500ARAMIS资料库最新统计显资料库最新统计显示：因示：因NSAIDs诱发胃肠损诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。素瘤致死的病人。子宫颈子宫颈肿瘤肿瘤哮喘哮喘恶恶 性性黑素瘤黑素瘤NSAIDs胃胃肠道损伤肠道损伤白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS阿司匹林 (57)酮洛芬 (59)依托度酸 (25)氟比洛芬 (35)吡罗昔康 (226)布洛芬 舒林酸 萘普生 双氯酚酸 非诺洛芬 其它

10、(109)010203040506070含病变病人的百分比含病变病人的百分比溃疡溃疡糜烂糜烂61.4%Geis, et al, J Rheumatol 18 (suppl 28): 11-14, 1991.52.0%61.0%45.7%48.6%50.0%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%31.4%近年撤市的NSAIDs 1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、 1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、 1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、 1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac) 2004年9月30日因

11、患者服用环氧化酶因患者服用环氧化酶COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络万络撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。 其他药物发展史上是极为罕见的。NSAIDs的选择药物的特性：药物的特性： 药物的功效，耐受性，安全性，剂量，方便性，依从性，药物的功效，耐受性，安全性，剂量，方便性，依从性，药物类型，价格药物类型，价格用药者特点：用药者特点： 个性差异，疾病种类，症状类型，年龄，有否伴其他病，个性差异，疾病种类，症状类型，年龄，有否伴其他病，有否合并用药，是否妊娠，是否过敏等。有否合并用药，

12、是否妊娠，是否过敏等。NICENICE指南推荐的指南推荐的NSAIDNSAID用药策略用药策略英国临床优化研究所(NICE)建议不要优选选择性COX-2抑制剂,在权衡利益与风险后,须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂是否有胃肠道危险因素是否有胃肠道危险因素是否有心血管危险因素使用非选择性使用非选择性NSAIDs（如乐松）（如乐松）优先使用非选择性优先使用非选择性NSAIDs（如乐松）（如乐松）避免使用选择性COX-2抑制剂使用非选择性使用非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂（胃肠道保护剂（GPA）或选择性COX-2抑制剂单独使用单独使用NSAIDs需慎重需慎重且选择性COX-2抑制剂

13、不能先于非选 择性NSAIDs使用是否有心血管危险因素XXX中国医学论坛报2007年2月27日第E07 版减少NSAIDs危险性的规则 正确诊断正确诊断, ,严格掌握严格掌握NSAIDsNSAIDs的适应证，防止滥用，避的适应证，防止滥用，避免不必要的大剂量长期应用免不必要的大剂量长期应用 。 充分了解所用药物的特性，因人而异充分了解所用药物的特性，因人而异 不同时用二种以上不同时用二种以上NSAIDsNSAIDs 有用有用NSAIDsNSAIDs的危险因素时应权衡利弊，谨慎选择的危险因素时应权衡利弊，谨慎选择 注意药物间的相互作用注意药物间的相互作用 同时服用米索前列醇、质子泵阻断剂、组胺受

14、体阻断同时服用米索前列醇、质子泵阻断剂、组胺受体阻断剂，可减少胃溃疡、剂，可减少胃溃疡、 十二指肠溃疡的发生率十二指肠溃疡的发生率 密切随访密切随访NSAIDs安全合理用药对策 年龄大于年龄大于6565岁，既往有溃疡、高血压、肝硬化、肾功能不全、高血钾、岁，既往有溃疡、高血压、肝硬化、肾功能不全、高血钾、高血钠等患者尽量避免使用高血钠等患者尽量避免使用NSAIDsNSAIDs。 避免大剂量、长期、重复用药。避免大剂量、长期、重复用药。 选用不良反应小的品种及剂型。选用不良反应小的品种及剂型。 如用胃粘膜保护剂，如奥美拉唑如用胃粘膜保护剂，如奥美拉唑40mg40mg，qdqd共共8 8周，可使周

15、，可使NSAIDsNSAIDs引起的引起的胃溃疡愈合率达胃溃疡愈合率达95%95%，或用雷尼替丁，或用雷尼替丁150mgbid150mgbid，愈合率达，愈合率达53%53% 与与NSAIDsNSAIDs发生不良相互作用的药物避免合用，如发生不良相互作用的药物避免合用，如-受体阻断剂，利尿药，受体阻断剂，利尿药，ACEACE抑制剂，钙拮抗剂，抗凝药，降糖药，甲氨蝶啶，氨基糖苷类均不抑制剂，钙拮抗剂，抗凝药，降糖药，甲氨蝶啶，氨基糖苷类均不应与之同用应与之同用 对执业医师的推荐对执业医师的推荐为缓解关节炎疼痛医患同意用一种NSAIDs时 一种效果不好换另一种 低毒危险者首选最小有效量价廉药低毒危

16、险者首选最小有效量价廉药 告诉患者所有NSAIDs 都有潜在毒性 为护心服Aspirin 者不用S-（选择性）和NS-（非选择性）,提高GI出血，如愿用要加PPI 有CV中高危险正服A者宜选扑热息痛或萘普生 服A 防CV 而须治关节炎者不连用布洛芬 有GI 出血危险而须NSAIDs治关节炎者应并用PPI 肾功不全不用S- 和NS-N 肝损者慎用任何NSAIDs 用抗凝剂或血小板低者不用NS- If a patient and provider agree to utilize an NSAID for arthritis pain relief and the patient is at lo

17、w risk for toxicity, then the lowest effective dose of the least expensive agent should be considered first line. If a patient and provider agree to utilize an NSAID for arthritis pain relief, and the patient has risk factors for GI bleeding, then the patient should be treated concomitantly with eit

18、her misoprostol or a PPI. These agents will reduce the risk of GI bleeding.建议建议疗效疗效/ /有效性有效性 医患双方同意使用医患双方同意使用NSAIDNSAID缓解关节炎疼痛缓解关节炎疼痛 而且患者对药物的毒性风险较低而且患者对药物的毒性风险较低 应首选最便宜药物并给予最低有效剂量应首选最便宜药物并给予最低有效剂量 低剂量的低剂量的NSAIDsNSAIDs比高剂量安全性高比高剂量安全性高 如果不考虑药物明显的毒性作用，目前尚无令人信服的数据支持首选药如果不考虑药物明显的毒性作用，目前尚无令人信服的数据支持首选药物的倾

19、向性。物的倾向性。建议建议服用阿司匹林者尽量避免用服用阿司匹林者尽量避免用NSAIDsNSAIDs 如果患者为获取心血管保护作用而服用阿司匹林，应避免再使用选择性和非选择性NSAIDs， 因为这种联合用药会增加胃肠道出血的风险 如果患者知晓风险后仍打算使用NSAIDs 则应加用质子泵抑制剂或米索前列醇建议建议避免对有心血管风险的患者应用布洛避免对有心血管风险的患者应用布洛芬芬 如果患者正在服用小剂量阿司匹林以保护心脏，则应避免继续使用布洛芬 因为阿司匹林与布洛芬的潜在相互作用会降低其心脏保护作用 可能对其他非选择性NSAIDs也是如此，但缺乏足够的数据来评估相互作用建议建议对胃肠道进行保护对胃

20、肠道进行保护 如果患者有胃肠道出血的风险，应加用米索前列醇或质子泵抑制剂治疗建议建议对肾功能不全者的建议对肾功能不全者的建议 如果患者有肾功能不全，则应避免使用 任何选择性和非选择性NSAIDs建议建议保护肝脏保护肝脏 如果患者肝功能受损，则应仔细考虑使用选择性和非选择性NSAID的风险 尽管NSAIDs导致的严重肝毒性罕见，但NSAIDs与肝功能异常有关 有肝脏疾病的患者应避免使用双氯芬酸建议建议避免联合抗凝避免联合抗凝 如果患者使用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝治疗，或患有血小板减少症，由于非选择性NSAIDs会增加出血的风险，因此应避免使用。商 品 名 乐 松 (LOXONIN)通

21、 用 名 洛索洛芬钠类 别 NSAIDs淡粉红色片剂，药片的一侧刻有分隔线识别编码：SANKYO 157乐松（洛索洛芬钠）乐松（洛索洛芬钠）洛索洛芬（Loxoprofen)1976年日本三共合成ns-NSAID前体药强PG抑制剂半衰期短作用迅速GI反应少乐松产品特性乐松产品特性4S + 2BlCOX1COX1，COX2COX2平衡抑制剂 BalanceBalancel镇痛抗炎解热，作用均衡 BalanceBalance特 点益 处更快（Speedy）1515分钟起效分钟起效同类产品中起效最快的同类产品中起效最快的NSAIDNSAID提供医生一个快速起效药物给病提供医生一个快速起效药物给病人，帮

22、助医生树立良好的威信人，帮助医生树立良好的威信更强（Strong）卓越的临床疗效，总改善率卓越的临床疗效，总改善率81.3%81.3%提高患者生活质量，享受快乐和提高患者生活质量，享受快乐和轻松的生活轻松的生活更安全（Safe） 前体药物，前体药物，胃肠道副作用少胃肠道副作用少平衡抑制平衡抑制COX-1COX-1、COX-2COX-2，心血管心血管副作用少副作用少总不良反应发生率总不良反应发生率3.03%3.03%让医生手上有一个可放心处方的让医生手上有一个可放心处方的武器，减少后续诊疗成本武器，减少后续诊疗成本适应症多，用途广(Spread) 治疗多种疾病治疗多种疾病乐松的作用乐松的作用机理

23、机理病因洛索洛芬前体前体药药物物trans -OHtrans -OH体(SRS(SRS配位) )( (洛索洛芬活性代謝物) )细胞膜磷脂质花生四烯酸前列腺素磷脂酶A2A2疼痛疼痛炎症炎症发热发热环氧化酶肝肝作用于环氧化酶，抑制前列腺素的生物合成，发挥镇痛，抗炎和解热作用。临床副作用发生率仅临床副作用发生率仅3研究例数研究例数13, 486 副作用发生例数副作用发生例数409例例(532件件) 副作用发生率副作用发生率3.03%主要副作用的种类 件数 频度(%) 主要副作用的种类 件数 频度(%) 胃、腹部不适感 66 0.49 困 倦 14 0.01 胃 痛 53 0.39 头痛、头重 6 0

24、.04 食欲不振 14 0.10 皮 疹 等 23 0.17 恶心、嗳气、呕吐 37 0.27 荨 麻 疹 5 0.04 腹 痛 12 0.09 搔 痒 感 11 0.08 腹泻、软便 15 0.11 心心 血血 管管 心悸、心慌 11 0.01 便 秘 8 0.06 其其 他他 浮 肿 79 0.59 烧 心 9 0.07 胃下坠、胃刺穿感 10 0.07 胃、腹部胀满感 9 0.07 口 腔 炎 8 0.06 胃溃疡、出血性胃溃疡 9 0.07皮皮 肤肤临床检查值异常GOT上升 16件 BUN上升 5件GPT上升 17件 肌酸酐上升 2件ALp上升 2件 嗜酸粒细胞增多 2件消化道中枢神经

25、中枢神经适应症多，用途广适应症多，用途广 Spread的用法的用法 用量用量通常成人1次口服洛索洛芬钠(以无水物计)60mg 1日3次。顿服时 可1次口服60120mg。 应随年齢、症状适宜增减。空腹时不宜服药。 下列疾病的解热和镇痛急性上呼吸道炎症 (包括伴有急性支气管炎的急性上呼吸道炎症) 下列疾病及症状的消炎和镇痛 类风湿性关节炎 骨性关节炎 腰痛症、 肩关节周围炎、 颈肩腕综合症、 牙痛 手术后、外伤后及拔牙后的镇痛和消炎的用法的用法 用量用量通常成人可1次顿服洛索洛芬钠(以无水物计)60mg。原则上一日2次、1日最多以180mg为限。 应随年齢、症状适宜增减。空腹时不宜服药。乐松的特

26、乐松的特性性更快（Speedy）更强（Strong）更安全（Safe） 前体药物，胃肠道副作用少 平衡抑制COX-1、COX-2，心血管副作用少 总不良反应发生率3.03%更经济治疗费用 4.8元/日LOX（60mg/晚，7天）治疗 15例夜尿症 （男13，62-76岁）（ml)疗前（）疗后（）P白天尿次9.978.99夜尿次3.821.820.05白天尿量13491258夜尿量5673250.05单次尿量143149SaitoM.IntJUrol.2005,12:779LOX 治疗顽固夜尿症（60mg/ 晚 ，12例男66-86，14天）疗前（）疗后（）P尿次24h12.510.9白天8.58.3夜间01尿量（ml）24h19111674白天11401155夜间772