社区获得性呼吸道感染耐药病原学对临床治疗带来的挑战讲解

1、社区获得性肺炎病原学及耐药性对社区获得性肺炎病原学及耐药性对临床治疗带来的挑战临床治疗带来的挑战目目 录录l社区获得性感染病原体的构成特点社区获得性感染病原体的构成特点l肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战l非典型病原体耐药对临床带来的挑战非典型病原体耐药对临床带来的挑战肺炎链球菌是肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一主要致病菌之一l据据1966-1995年年122篇英文文献荟萃分析，篇英文文献荟萃分析，CAP病原体中病原体中肺炎链球菌占肺炎链球菌占65%l10个国家个国家26篇研究篇研究5961例住院例住院CAP中肺炎链球菌占中肺炎链球菌占28%l近近30年间北美年间北美

2、l5篇研究显示篇研究显示l住院住院CAP中肺炎链球菌占中肺炎链球菌占20% 60% l门诊门诊CAP痰培养肺炎链球菌占痰培养肺炎链球菌占9%22% lICU的重症的重症CAP肺炎链球菌仍占肺炎链球菌仍占1/3左右左右l“病原体未明病原体未明”的的CAP，仍以肺炎链球菌最为常见，仍以肺炎链球菌最为常见l对亚洲对亚洲8个国家个国家14家医院的家医院的955例成人例成人CAP患者进行的前患者进行的前瞻性研究显示：肺炎链球菌是最重要的致病菌瞻性研究显示：肺炎链球菌是最重要的致病菌(29.2%)l中中国国2005年年CAP病原流调，肺炎链球菌为病原流调，肺炎链球菌为10.3%，是我国，是我国成人成人CA

3、P的主要病原菌的主要病原菌肺炎链球菌肺炎链球菌是未检测病原体中的主要致病原是未检测病原体中的主要致病原检出率% 一项研究，109例CAP患者，常规检测肺炎链球菌为第二位病原；应用经胸壁穿刺抽吸物继续检测未检出患者病原，结果病原体比例改变，肺炎链球菌为第一位致病原4、Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093非典型病原体在非典型病原体在CAP中已具有重要地位中已具有重要地位国家肺炎支原体肺炎衣原体 嗜肺军团菌 全球12%75美国、加拿大11%84欧洲15%79拉丁美洲13%6%3%亚洲、非洲12%56%中国20.7%6.6%5.1%混合感染不可忽视

4、混合感染不可忽视l混合感染率混合感染率l细菌学诊断方法检测：细菌学诊断方法检测：混合感染占混合感染占4%l细菌学诊断方法和血清学方法：细菌学诊断方法和血清学方法：15%38%，其中细菌合并其中细菌合并非典型病原体、病毒感染多见，前种混合感染尤多非典型病原体、病毒感染多见，前种混合感染尤多lCAP混合感染率地区差异混合感染率地区差异l英国为英国为28%，约有约有47%肺炎链球菌感染患者也存在多重感染肺炎链球菌感染患者也存在多重感染l我国为我国为11.5%，以细菌合并非典型病原体的混合感染居多以细菌合并非典型病原体的混合感染居多l肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为常见的致病菌肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为

5、常见的致病菌l非典型病原体尤其是肺炎支原体已成为我国非典型病原体尤其是肺炎支原体已成为我国CAPCAP的主的主要致病原要致病原l混合感染常见，以细菌合并非典型病原体感染为多混合感染常见，以细菌合并非典型病原体感染为多小小 结结目目 录录l社区获得性感染病原体的构成特点社区获得性感染病原体的构成特点l肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战l非典型病原体耐药对临床带来的挑战非典型病原体耐药对临床带来的挑战PNSP导致肺炎病死率明显升高导致肺炎病死率明显升高病死率(%)PSSP PNSPPSSP PISPPSSPPRSP222/1140361/2290142/707361/22

6、9080/433356/2275 PNSP肺炎组病死率为肺炎组病死率为19.4%，PSSP肺炎组病死率为肺炎组病死率为15.7%PNSP延长患者住院天数延长患者住院天数住院天数住院天数(天天)研究表明：不同的抗菌药物治疗研究表明：不同的抗菌药物治疗6个月，个月，PNSP明显延长患者住院时间，增加患者负担明显延长患者住院时间，增加患者负担美国美国33.3%墨西哥墨西哥16.3%德国德国2.5%西班牙西班牙 35%加拿大加拿大8.6%法国法国38.7%芬兰芬兰11%瑞士瑞士 3%日本日本30.9%全球肺炎链球菌的耐药情况全球肺炎链球菌的耐药情况我国肺炎链球菌对青霉素耐药较高我国肺炎链球菌对青霉素耐

7、药较高耐药率耐药率(%)肺肺炎炎链链球球菌菌敏敏感感率率%16、 孙宏莉等。中国感染与化疗杂志，孙宏莉等。中国感染与化疗杂志，2009年年2期期152152株肺链，株肺链，1414株来自血液，株来自血液，1010株其他，余自呼吸道标本株其他，余自呼吸道标本内酰胺交叉耐药问题内酰胺交叉耐药问题大环内酯敏感率极低大环内酯敏感率极低-内酰胺类的交叉耐药内酰胺类的交叉耐药此张此张图加图加解释解释产生产生-内酰胺酶使抗生素水解灭活内酰胺酶使抗生素水解灭活抗生素的作用靶位改变抗生素的作用靶位改变细胞壁的通透性改变，使药物不能细胞壁的通透性改变，使药物不能到达菌体内的靶位到达菌体内的靶位123-内酰胺类抗生

8、素耐药机制内酰胺类抗生素耐药机制1717、汪复等。实用抗感染治疗学。、汪复等。实用抗感染治疗学。20042004版。版。-内酰胺类和青霉素对肺炎链球菌内酰胺类和青霉素对肺炎链球菌交叉耐药机制交叉耐药机制l青霉素和其他青霉素和其他-内酰胺类抗生素的选择压力造成内酰胺类抗生素的选择压力造成PBP2x和和PBP2b发生改变发生改变l头孢菌素类的选择作用使头孢菌素类的选择作用使PBP2x和和PBP1a发生改变发生改变PBPlaPBP2bPBP2xPBP2aPBP1b肺炎链球菌中有五个肺炎链球菌中有五个PBPs高分子质量蛋白和一个低分子质量蛋白高分子质量蛋白和一个低分子质量蛋白PBP2x: 单一位点变异

9、介导低水平青霉素单一位点变异介导低水平青霉素和头孢菌素耐药和头孢菌素耐药 多位点变异则介导高水平青霉素多位点变异则介导高水平青霉素和头孢菌素耐药和头孢菌素耐药 PBP2b变异与细菌的低水平青变异与细菌的低水平青霉素耐药有关霉素耐药有关17、汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。版。18、徐敏等。中国感染与化疗杂志。、徐敏等。中国感染与化疗杂志。2008;8(2):152-156.-内酰胺类的使用增加内酰胺类的使用增加PRSP的耐药率的耐药率加解释加解释美国美国37.9%墨西哥墨西哥27.5%德国德国16.2%西班牙西班牙35.3%加拿大加拿大14.0%法国法国53.9

10、%日本日本77.2%中国中国73.9%全球肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势严峻全球肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势严峻Erythromycin resistant (MIC 1 mg/L).20、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001.song AAC 2004我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药现象严重我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药现象严重敏感率敏感率*(%)五个地区五个地区五家医院五家医院全国九家医院全国九家医院六个地区六个地区六家医院六家医院.*：阿奇霉素对于：阿奇霉素对于PSSP、PISP、PRSP的敏感率的敏感率 ermB基因编码细菌23SrRN

11、A甲基化酶作用下，使其对抗生索的亲和力减低，称为MLSB耐药表型 肺炎链球菌对大环内酯肺炎链球菌对大环内酯(阿奇霉素阿奇霉素)耐药严重：耐药严重： 高水平耐药高水平耐药ermB基因占基因占79.1% ermB和和mefA基因占基因占10.1% mefA基因编码细菌主动外排泵功能加强，使得l4和15元大环内酯类抗生素从细胞内泵出增加，称为M耐药表型22、袁丽萍等。中国药师。、袁丽萍等。中国药师。2006;9(4):367-369.肺炎链球菌对大环内酯的耐药机制肺炎链球菌对大环内酯的耐药机制-内酰胺类和大环内酯的交叉耐药内酰胺类和大环内酯的交叉耐药 1616、孙宏莉等、孙宏莉等. .中国感染与化疗

12、杂志，中国感染与化疗杂志，20092009年年2 2期期. .* *采用采用20082008年版年版CLSICLSI新折点标准判断新折点标准判断犹太地区儿童犹太地区儿童 (n=187)贝都因儿童贝都因儿童 (n=251)肺炎链球菌对肺炎链球菌对-内酰胺类和大环内酯内酰胺类和大环内酯多药耐药现象严重多药耐药现象严重 贝都因儿童中耳炎患贝都因儿童中耳炎患者中分离的多药耐药者中分离的多药耐药的肺炎链球菌血清的肺炎链球菌血清19A(Sp19A)，从，从1999年年20%非典型病原体在非典型病原体在AECOPD中占重要地位中占重要地位l非典型病原体占非典型病原体占5%10%主要为肺炎支原体和肺炎衣原体主

13、要为肺炎支原体和肺炎衣原体 ，其次为军团菌，其次为军团菌 lCOPD急性加重患者中多达急性加重患者中多达14%与支原体感染有关与支原体感染有关5.0%8.9%与肺炎衣原体感染有关与肺炎衣原体感染有关 l国内有报道称，国内有报道称，COPD急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为37.8%，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率明显高于稳定期及国外报道的急性感染率各种病原体各种病原体 (包括细菌、非典型病包括细菌、非典型病原体、病毒原体、病毒)所致的呼吸道感染是所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因的重要原因非典型病原体加重哮喘症状非典型病原体加重哮喘症状直接损伤气道

14、上皮细直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障胞，破坏黏膜屏障利于外源性抗原与刺利于外源性抗原与刺激性配体结合激性配体结合机体总机体总IgE（包括特异性（包括特异性IgE）水）水平升高及平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡淋巴细胞亚群比例失衡肺炎支原体和衣原体肺炎支原体和衣原体过速发或迟发型变态反应过速发或迟发型变态反应诱导抗体及细胞因子等参诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制与哮喘致病机制诱发气道高反应性诱发气道高反应性感染性炎症感染性炎症气道变态反应性炎症气道变态反应性炎症加重哮喘症状加重哮喘症状肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素肺炎衣原体可在肺泡巨噬细肺炎衣原体可在

15、肺泡巨噬细胞内存活胞内存活随细胞循环进入动脉血管内随细胞循环进入动脉血管内导致慢性炎症反应，促使动导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生脉粥样硬化的发生非典型病原体可导致其他肺外病变非典型病原体可导致其他肺外病变迟发性超敏反应迟发性超敏反应神经症状（脑膜炎、脑炎）神经症状（脑膜炎、脑炎）心血管症状（心肌炎、心包炎）心血管症状（心肌炎、心包炎）消化道症状（恶心、呕吐）消化道症状（恶心、呕吐）皮疹皮疹肺炎支原体与人体肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存和其他组织蛋白存在同源性在同源性军团菌肺部感染军团菌肺部感染后合成毒素、酶后合成毒素、酶逆行经支气管、逆行经支气管、淋

16、巴管及血液播淋巴管及血液播散到其他部位散到其他部位毒血症毒血症非典型病原体研究现状非典型病原体研究现状lPereyre 等学者研究证实等学者研究证实：l耐大环内酯肺炎支原体耐大环内酯肺炎支原体23S rRNA V区区存在基存在基因突变因突变l体外研究表明体外研究表明23S rRNA其他区或核糖体蛋白其他区或核糖体蛋白的的L4和和L22有潜在突变位点，并且最终能够在有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点法国耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况法国耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况29、FEMS Microbiol Rev 32

17、 (2008) 956973日本肺炎支原体耐药率逐年增加日本肺炎支原体耐药率逐年增加2002-2006年间，日本年间，日本3678名儿科名儿科CAP患者中分离的患者中分离的380株肺炎支原体的耐药情况株肺炎支原体的耐药情况我国肺炎支原体耐药研究情况我国肺炎支原体耐药研究情况l92%的肺炎支原体对大环内酯类耐药的肺炎支原体对大环内酯类耐药l北京友谊医院自北京友谊医院自2003.6至至2006.6月期间，月期间，370例呼吸道感例呼吸道感染儿童患者分离的染儿童患者分离的50株肺炎支原体菌株检测结果株肺炎支原体菌株检测结果l83%的肺炎支原体对大环内酯类耐药的肺炎支原体对大环内酯类耐药l上海华山医院

18、抗生素研究所自上海华山医院抗生素研究所自2005年年10月至月至2008年年2月经月经支气管吸引术分离的支气管吸引术分离的53株儿童肺炎支原体标本检测结果株儿童肺炎支原体标本检测结果10种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性抗菌药物MIC(g/ml)临床分离菌株MIC值对照菌株MIC值范围MIC50MIC90红霉素0.007-1281281280.007克拉霉素0.007-1281281280.007阿奇霉素0007交沙霉素0.007-8240.007四环素0.015-0.250.060.1250.06多西霉素0.007-0.125

19、0.060.1250.03米诺环素0.007-0.1250.060.1250.06环丙沙星0.015-10.510.25左氧氟沙星0.015-5莫西沙星0.007-0.060.030.060.06肺炎支原体在儿童患者中出现了耐药现象肺炎支原体在儿童患者中出现了耐药现象肺炎支原体在成人患者中是否同样肺炎支原体在成人患者中是否同样出现了耐药现象？出现了耐药现象？日本全球日本全球第一例第一例成人成人肺炎支原体耐药菌株肺炎支原体耐药菌株l现病史：现病史：l患者女，患者女，28岁，既往体健。发热岁，既往体健。发热(T:40)，严重咳嗽，右上肺可闻及湿罗音，严重咳嗽，右上肺可闻及湿罗

20、音。胸片示右上肺浸润样阴影。胸片示右上肺浸润样阴影l入院诊断：入院诊断：CAPl用药记录：用药记录：l初始经验性给予初始经验性给予氨卞西林氨卞西林/舒巴坦舒巴坦 (iv,bid)，克拉霉素，克拉霉素400mg (po,bid)；3天后天后换用喹诺酮类药物换用喹诺酮类药物l微生物检查微生物检查(鼻咽拭子鼻咽拭子) ：肺炎支原体、流感嗜血杆菌：肺炎支原体、流感嗜血杆菌l病情变化病情变化:l初始经验治疗无效，换用喹诺酮类抗菌药物，第二天体温下降，咳嗽症状改初始经验治疗无效，换用喹诺酮类抗菌药物，第二天体温下降，咳嗽症状改善，第善，第12天出院天出院33、Isozumi R etal. Respiro

21、logy. 2009;14(8):1206-8. 住院患者住院患者德国德国首次首次在在门诊的成年门诊的成年患者中患者中发现了耐药现象发现了耐药现象l研究材料：研究材料：l2003-2008年，在患有肺炎支原体肺炎的门诊成年患者中收集了年，在患有肺炎支原体肺炎的门诊成年患者中收集了167个呼个呼吸道标本吸道标本l1991-2009年，在不同年龄的住院患者收集了年，在不同年龄的住院患者收集了99个肺炎支原体标本个肺炎支原体标本l研究方法：研究方法：l应用实时应用实时-PCR和和23S rRNA基因的序列测定，来测定耐药的肺炎支原体基因的序列测定，来测定耐药的肺炎支原体l研究结果：研究结果：l分离的

22、肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体比例为分离的肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体比例为3.0%(99个个肺炎支原体标本肺炎支原体标本)l呼吸道肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体的比例为呼吸道肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体的比例为1.2%(167个呼吸道标本个呼吸道标本)34、Dumke R et al. Clin Microbiol Infect. 2009 Sep 17. Epub ahead of print门诊患者门诊患者大环内酯治疗耐药肺炎支原体感染大环内酯治疗耐药肺炎支原体感染发热时间显著延长发热时间显著延长MR：大环内酯类耐药：大环内酯类耐药MS

23、：大环内酯类敏感：大环内酯类敏感P=0.01936、Satowa Suzuki, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2006, 50(2): 709-712.莫西沙星治疗非典型病原体所致莫西沙星治疗非典型病原体所致CAP更快、更好更快、更好治疗第治疗第3天时，莫西沙星组有天时，莫西沙星组有83%的患者恢复正常体温；而对照药物组仅有的患者恢复正常体温；而对照药物组仅有44%临床有效率临床有效率(%)CAP患者患者病房非病房非ICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类新大环内酯-内酰胺类或单用呼吸喹诺酮门诊门

24、诊既往体健且最近未使用抗生素有基础疾病或最近使用过抗生素大环内酯耐药肺链感染率较高地区大环内酯类多西环素单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类*药物选择基于抗生素的特性 (莫西沙星,左氧氟沙星750mg)2007年年IDSA/ATS成人成人CAP指南指南对抗菌药物的推荐对抗菌药物的推荐莫西沙星对肺炎链球菌和非典型病原体保持着莫西沙星对肺炎链球菌和非典型病原体保持着强大的抗菌活性强大的抗菌活性35.、张秀珍等。中国感染与化疗杂志。、张秀珍等。中国感染与化疗杂志。2007 ;7(3) :164-168 36、 Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2003; 22:203

25、221.37、Stout JE, et al.Internal J Antimicrob Agents. 2005; 25:302-307 莫西沙星左氧氟沙星阿奇霉素嗜肺军团菌0.060.032肺炎支原体 0.060.750.12肺炎衣原体 0.120.750.125莫西沙星对肺炎链球菌保持着强大莫西沙星对肺炎链球菌保持着强大的抗菌活性的抗菌活性莫西沙星对非典型病原体保持着强莫西沙星对非典型病原体保持着强大的抗菌活性大的抗菌活性近十年莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性近十年莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性基本保持不变基本保持不变1999-2008年，比利时的一项研究：年，比利时的一项研究：1999年

26、肺炎链球菌菌株数年肺炎链球菌菌株数n=156；2008年肺炎链球菌菌株数年肺炎链球菌菌株数n=44838、Vanhoof et al.19th ECCMID，May 2009，Helsinki,Finland比利时莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性比利时莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性0.0156250.031250.06250.0156250.031250.06250 0252550507575100100累计百分比累计百分比2001 ， 2003 ，2004 至 2007 相似曲线MXF 1999MXF 20080.1250.250.51240 0252550507575100100累计百分比累

27、计百分比2001 ， 2003 ，2004 至 2007 相似曲线MXF 1999MXF 20080 0252550507575100100累计百分比累计百分比EUCASTEUCAST折点折点2001 ， 2003 ，2004 至 2007 相似曲线MXF 1999MXF 20080.1250.250.512439、Lismond et al.ECCMID2008.Vanhoot et al.ECCMID 2009. 对于阿莫西林和头孢呋辛，分离菌株中大约15%为中敏 为了达到良好的临床疗效，需要增大剂量 对于每日一次 400mg的莫西沙星，分离菌株中大约99%低于折点7.810-30 010

28、1020203030404050506060707080809090100100累计百分比累计百分比EUCASTEUCAST 折点折点(S-R)0.0156250.031250.06250.1250.25 0.51248163264- -内酰胺类内酰胺类阿莫西林阿莫西林头孢呋辛头孢呋辛MIC(mg /L)7.810-30 0101020203030404050506060707080809090100100累计百分比累计百分比(S-R)0.0156250.031250.06250.1250.25 0.51248163264- -内酰胺类内酰胺类阿莫西林阿莫西林头孢呋辛头孢呋辛MIC(mg /L)EUCAST EUCAST 折点折点7.810-30 0101020203030404050506060707080809090100100累计百分比累计百分比0.0156250.031250.06250.1250.25 0.51248163264阿莫西林阿莫西林头孢呋辛头孢呋辛MIC(mg /L)7.810-30 0101020203030404050506060707080809090100100累计百分比累计百分比0.0156250.0