药科大生物药剂学单室模型

1、1会计学药科大生物药剂学单室模型药科大生物药剂学单室模型2第九章第九章单室模型单室模型 9-1 9-1 药物动力学研究和隔室药物动力学研究和隔室( (房室房室) )模型模型方法介绍方法介绍 9-2 9-2 静脉快速推注静脉快速推注( (静注静注) )途径途径 9-3 9-3 静脉滴注途径静脉滴注途径 9-4 9-4 血管外给药途径血管外给药途径39-1药物动力学研究和隔室药物动力学研究和隔室( (房室房室) )模模型方法介绍型方法介绍1. 给药后药物体内的命运给药后药物体内的命运2.药物动力学定义药物动力学定义3.药物动力学研究方法学药物动力学研究方法学4.什么是模型什么是模型?5.模型的作用

2、是什么模型的作用是什么?6.药物动力学模型药物动力学模型7.药物动力学模型分类药物动力学模型分类41. 给药后药物体内的命运给药后药物体内的命运给药途经给药途经ADME52. 2. 药物动力学定义药物动力学定义 the study of the time course of drug and metabolite levels in different fluids, tissues, and excreta of the body, and of the mathematical relationships required to develop models to interpret su

3、ch data.63. 药物动力学方法药物动力学方法方法方法模型化方法模型化方法非模型化方法非模型化方法( (经典经典) ) 房室模型方法房室模型方法生理模型方法生理模型方法基于统计矩理论的非房基于统计矩理论的非房室模型方法室模型方法第第1212章章第第1616章章74. 什么是模型什么是模型( model)?5. 模型的作用模型的作用“好的好的”“”“成功的成功的” 模型模型数学模型，模型数学模型，模型 一种假设或基于假设条件下，通过对自然界中与生理、一种假设或基于假设条件下，通过对自然界中与生理、化学、物理等有关现象的认知，采用化学、物理等有关现象的认知，采用数学方法数学方法简明地简明地阐

4、明阐明其其定量关系定量关系的方法的方法 能够将科学观察中得到的能够将科学观察中得到的(大量大量)数据概括为可表征数据概括为可表征整个数据的几个数值整个数据的几个数值(即参数即参数)8C12H22O11 + H2O蔗糖蔗糖C6H12O6 + C6H12O6葡萄糖葡萄糖 果糖果糖蔗糖水解速率蔗糖水解速率蔗糖浓度蔗糖浓度kteCC 0or 0lnlnCktC kt693. 02/1 一级反应一级反应C12H22O11 时间时间t 浓度浓度t1C1t2C2t3C3t4C4t5C5t6C6t7C7t8C8.96. 药物动力学模型药物动力学模型PK Model 在一定的假设条件下，在一定的假设条件下，定量

5、阐明、分析给药后血定量阐明、分析给药后血药浓度经时过程的模型方法药浓度经时过程的模型方法 易于从数学的角度解释人或动物用药后药物浓度与易于从数学的角度解释人或动物用药后药物浓度与 时间的关系时间的关系(建立方程式建立方程式) 可用于预测给药后体液中药物浓度经时过程可用于预测给药后体液中药物浓度经时过程 便于将药物浓度维持在治疗范围内和设计给药方案便于将药物浓度维持在治疗范围内和设计给药方案 定量评估疾病对药物体内配置的影响，阐明与疾病定量评估疾病对药物体内配置的影响，阐明与疾病 相关的体内药物配置改变的机理相关的体内药物配置改变的机理 判定药物判定药物- -药物相互作用的机理药物相互作用的机理

6、 预测药物浓度药效的关系预测药物浓度药效的关系10观察观察( observations)在先，在先，分析分析(the explanation)其后其后模型化方法模型化方法117. 7. 药物动力学模型分类药物动力学模型分类 ( (经典经典) )隔室隔室( (或房室或房室) )模型模型 Compartmental models 生理模型生理模型 Physiological models Physiologically based models(1) (1) 隔室模型隔室模型假定人体是由一系列假定人体是由一系列隔室隔室组成，物质在组成，物质在隔室隔室之间可以之间可以相互相互交换情况下，用来分析与解

7、释给药后血液等介质中药物交换情况下，用来分析与解释给药后血液等介质中药物浓度变化规律的药动学模型。浓度变化规律的药动学模型。 什么是隔室或房室什么是隔室或房室(compartment)? ?但认为隔室是由一组具有相近血流量且药物有近似亲和性但认为隔室是由一组具有相近血流量且药物有近似亲和性 的组织所构成；的组织所构成；隔室为一虚构抽象的空间，隔室为一虚构抽象的空间，隔室并非一真实的解剖生理区域，隔室并非一真实的解剖生理区域， 在每一隔室界限内，如同在一充分混合的均一空间内，在每一隔室界限内，如同在一充分混合的均一空间内，药物分子转运与分布，具有动力学上的药物分子转运与分布，具有动力学上的“均匀

8、性均匀性”12两类隔室模型两类隔室模型乳突隔室模型乳突隔室模型Mammilary compartmental model链状隔室模型链状隔室模型Caternary compartmental model1) (1) (线性线性) )乳突隔室模型乳突隔室模型乳突隔室模型由一乳突隔室模型由一中央室中央室和一个以上与中央室进行和一个以上与中央室进行交换的交换的外周室外周室组成。组成。中央室中央室往往用来代表血浆和血流丰富的组织往往用来代表血浆和血流丰富的组织 血液中药物浓度的变化血液中药物浓度的变化中央室中药物浓度变化中央室中药物浓度变化 药物在血流丰富的组织药物在血流丰富的组织( (中央室一部分中

9、央室一部分) )中中“迅速迅速”达达到到分布平衡分布平衡; ;13外周室外周室通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。 药物由血液向外周室分布的速度明显慢于向中央室的速度药物由血液向外周室分布的速度明显慢于向中央室的速度t1/2长长外周室外周室毒性毒性累积累积1414n-1n32输入输入( (服药服药) )输出输出( (消除消除) )乳突房室模型乳突房室模型15常见乳突隔室模型常见乳突隔室模型1单室模型单室模型双室模型双室模型21输入输入输出输出输入输入输出输出三室模型三室模型132输出输出输入输入16( (线性线性) )单室模型单室模型输出输出输入输入何为

10、单室模型何为单室模型? 此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合，且体内药物在混合，且体内药物在血浆血浆和和血管外组织血管外组织之间能迅速进行之间能迅速进行交换交换( (注：血管外组织总体看着为单一、混合均匀和匀注：血管外组织总体看着为单一、混合均匀和匀一的空间一的空间) )； 假定前提：瞬间平衡假定前提：瞬间平衡 血浆或血清、尿液是这一混合均匀和匀一的空间的血浆或血清、尿液是这一混合均匀和匀一的空间的参照样品。故参照样品的浓度或数量的任何变化反映了参照样品。故参照样品的浓度或数量的任何变化反映了这一混合均匀的空间存在同样程度的变化。这一

11、混合均匀的空间存在同样程度的变化。17此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合。但是，混合均匀需要的混合。但是，混合均匀需要的实际时间实际时间通常很短，常在通常很短，常在几分钟内，但与通常的取样时间相比，可忽略不计。几分钟内，但与通常的取样时间相比，可忽略不计。单室模型不能严格地完全代表实际情况，但对许多药物单室模型不能严格地完全代表实际情况，但对许多药物而言，单室模型很合理而言，单室模型很合理近似近似代表实际情况。代表实际情况。1822) 链式链式隔室隔室模型模型31输入输入链式链式隔室隔室模型模型n19隔室模型隔室模型“闭性闭性”隔室

12、模型隔室模型输入输入输出输出输入输入无输出无输出内源性物质内源性物质外源性物质外源性物质“开性开性”隔室模隔室模型型线性、乳突、线性、乳突、“开性开性”隔室模型隔室模型20(2) 生理模型生理模型Cp, VdQCAQCV消除消除(器官器官)清除率清除率(CL)等于血流量等于血流量(Q)与提取率与提取率(ER)的乘积的乘积，即即CL = QER 器官或组织器官或组织隔室模型隔室模型kel不考虑血流量，清除率不考虑血流量，清除率CL = kelVd 解剖区域解剖区域生理功能生理功能21组织组织血液血液k12外周室外周室中央室中央室k21隔室模型隔室模型生理模型生理模型动脉血流量动脉血流量静脉血流量

13、静脉血流量229-2 静脉静脉( (快速快速) )注射注射1.静脉静脉( (快速快速) )注射后血药浓度的药动学分析注射后血药浓度的药动学分析1) 单室模型的数学表征单室模型的数学表征以静注和一级消除为特征的单室模型示意图以静注和一级消除为特征的单室模型示意图静注静注(X0)体内药量体内药量(X)kel消除消除体内药量的任何改变体内药量的任何改变药物从体内的消除药物从体内的消除23消除包括消除包括 原型药物经肾的排泄原型药物经肾的排泄 药物的肝代谢药物的肝代谢 其它显著的消除过程其它显著的消除过程消除速度常数消除速度常数 一级动力学一级动力学 总体消除速度常数总体消除速度常数 (kel) 等于

14、各个排泄、代谢及其它等于各个排泄、代谢及其它可能消除过程的速度常数之和，即可能消除过程的速度常数之和，即ke: 一级排泄速度常数一级排泄速度常数 km:一级代谢速度常数一级代谢速度常数 . meelkkk24根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度(dX/dt)用用 如下微分方程式表征：如下微分方程式表征：时间时间0 t 积分积分(t=0，X = X0(给药剂给药剂量量)上式上式 X 是是t时刻体内药量时刻体内药量，kel 是一级消除速度常数是一级消除速度常数XkdtdXel XkdtdXel 0)(XXksel elksXX 0tkeleXX 0

15、XkXXsel )0(25(表观表观)分布容积分布容积(Vd) (apparent volume of distribution)定义定义 一比例常数，系体内药量与参比体液如血一比例常数，系体内药量与参比体液如血液液/ /全血中药物浓度之比，即全血中药物浓度之比，即 因此因此,tkeleXX0tkXXel 0lnlntkXXel303. 2loglog0 )()()(CXVd药物浓度体内药量分布容积 tkdeleVXC 0delVXtkC0log303. 2log tC log 2627C0：y-轴截距轴截距303. 2elk 斜率斜率282) 表观分布容积表观分布容积(Vd)计算计算C0:

16、静注后静注后t = 0瞬间血药浓度瞬间血药浓度 回归直线向回归直线向y-轴外推轴外推CXVd 0 , 0XXt 00CXVd delVXtkC0log303. 2log 0log303. 2logCtkCel tkeleCC 029关于关于Vd讨论讨论: :Vd 不具衡量解剖空间大小的真实生理意义不具衡量解剖空间大小的真实生理意义; ; 计算得到的计算得到的Vd 仅是一虚拟空间大小仅是一虚拟空间大小, ,可看成为达到与可看成为达到与血药浓度相等的浓度，相同量的药物所需体液的体积；血药浓度相等的浓度，相同量的药物所需体液的体积；血浆血浆 4L细胞间液细胞间液 10 L细胞内液细胞内液 28L生理

17、体液生理体液 Vd 为体内药量与由此剂量产生的血药浓度之比为体内药量与由此剂量产生的血药浓度之比; ;表观分布容积表观分布容积30 大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物仅分布于细胞外液或血浆室中，具备一定脂溶性的药仅分布于细胞外液或血浆室中，具备一定脂溶性的药物才能扩散进入细胞内；物才能扩散进入细胞内；Vd 能够说明药物在体内的生理分布特征能够说明药物在体内的生理分布特征，Vd 小，通常小，通常表示药物的分布局限于血浆室或细胞外液，表示药物的分布局限于血浆室或细胞外液，Vd大，通常大，通常表示药物的分布会扩大到细胞内液；表示药物的分布会扩大到

18、细胞内液； 许多方面弱碱性药物具有较大的许多方面弱碱性药物具有较大的Vd为什么为什么?31根据非模型化方法计算根据非模型化方法计算Vd Dost 公式公式XkdtdXel XdtkdXel dVCX 00AUCVXkdel 00AUCXCL 00AUCkXVeld 00AUCCdtdtCVkdXdel 00CdtVkdXdel 00CdtVkdXdel 00AUCVkXdel323) 计算消除半衰期计算消除半衰期 t1/2 (时间时间)t1/2 血药浓度降低一血药浓度降低一半所需要的时间半所需要的时间4) 计算一级消除速率常数计算一级消除速率常数 k1/2 (时间时间-1)log C tln

19、C t回归分析回归分析tkeleCC 0021CC 2/10021tkeleCC elkt693. 02/1 303. 2elkslope slopekel 303. 2elkslope 2/1693. 0tkel 00AUCVXVCLkddel335) 计算血药浓度经时曲线下面积计算血药浓度经时曲线下面积 AUC F; CL VdAUC计算计算 理论计算理论计算 即如已知即如已知 X0, kel 和和 Vd, 则则线性动力学线性动力学Dost 公式公式 dtCAUC0 0CdtdteCtkel 00elkCAUC00 eldkVX0 CLX0 00 XAUC 34 数值近似估算数值近似估算

20、梯形法梯形法(trapezoidal rule)timeconcentrationCn-1Cntn-1tnCptpt1C1?(n=2)C0:外推估算值外推估算值)(2111 nnnnttttCCAUCnnelptkCAUCp pptttAUCAUCAUCAUC1100)(2C 11-n nnnttC)0(2110 tCCelpkC 35(absorbed) DoseAUC给药剂量与给药剂量与 AUC 的线性关系的线性关系CLslope1 366) 计算清除率计算清除率 CL (体积体积/时间时间)清除率清除率 一衡量药物从体内清除的参数一衡量药物从体内清除的参数 单位时间内药物的机体清除总量与

21、当时血浆中单位时间内药物的机体清除总量与当时血浆中药物浓度之比药物浓度之比( (体积时间体积时间) ) 指单位时间内含有药物的血浆被机体清除的体积多指单位时间内含有药物的血浆被机体清除的体积多少少CL, Vd, kel自变量自变量? ? 因变量因变量? ? 00)(AUCXFkVCLeldCdtdXCL 37Effect of quinidine on the pharmacokinetics of digoxin afteran intravenous dose in 6 subjects. Hager et al. N Engl J Med 300:1238-1241, 1979. t1/

22、2 Vd CL hr L/kg mL/min/kgcontrol 42 10.9 3.08treatment 44 7.4 1.967) 体内剩余量体内剩余量delVkCL elkt693. 02/1 CLVtd693. 02/1 ),(2/1CLVftd tkeleXX 0021XX elkt693. 02/1 0%1XX elkt605. 4 2/15 . 6 t 2/17t 38单室模型假设成立情况下，估算参数的方法小结单室模型假设成立情况下，估算参数的方法小结时间时间 t1 t2 t3 t4. tp血药浓度测定值血药浓度测定值 C1 C2 C3 C4.Cp最小二乘法线性回归分析最小二乘

23、法线性回归分析斜率斜率kel, t1/2C000CXVd delVkCL rule ltrapezoidaor or 000elkCCLXAUC tkeleCC 039参数符号单位举例速度dX/dt质量/时间mg/hrdC/dt浓度/时间mg/mL hr零级速度常数k0浓度/时间质量/时间mg/mL hrmg/hr一级速度常数k时间-11/hr or hr-1剂量X0质量mg 血药浓度C质量/体积mg/mL体积V体积mL or L曲线下面积AUC浓度时间mg hr/mL吸收百分率F无单位0 to 1清除率CL体积/时间mL/hr半衰期t1/2时间hr表表 9-1. 9-1. 常见的药动学参数与

24、符号常见的药动学参数与符号402. 静注后尿药数据的分析静注后尿药数据的分析消除消除 代谢代谢 + 排泄排泄静注静注(X0)kel消除消除X0膀胱中膀胱中的尿液的尿液kekm尿样尿样采集采集方便、非方便、非入侵入侵代谢物代谢物emelkkk 41部分或完全通过尿液消除的药物部分或完全通过尿液消除的药物测量尿药排泄测量尿药排泄 为间接测定生物利用度的方法；为间接测定生物利用度的方法； 结合粪便中药物排泄，可了解和分析药物排泄途径结合粪便中药物排泄，可了解和分析药物排泄途径; ; 可估算以原型型式或以代谢物消除的比例；可估算以原型型式或以代谢物消除的比例； 特别可用于儿童用药的体内分析；特别可用于

25、儿童用药的体内分析； 估算估算PK参数参数; ;42尿药数据分析与血药浓度分析差别之一尿药数据分析与血药浓度分析差别之一原因原因 以量以量(CV)非浓度来表征尿液中药物非浓度来表征尿液中药物 产生的尿液体积变化无规律，受许多因素影响，产生的尿液体积变化无规律，受许多因素影响，例如例如 饮食饮食 饮水量饮水量 意识意识膀胱排空程度膀胱排空程度影响排泄速度的尿液影响排泄速度的尿液pH变化变化43静注静注(X0)kel消除消除X0(X: 体内药量体内药量)XuXu: 经尿排泄的原型药物量经尿排泄的原型药物量1) 尿药排泄尿药排泄( (速度速度) )速度的药动学分析速度的药动学分析 (Rate Plo

26、t)ke(ke:肾排泄一级速率常数肾排泄一级速率常数) )XkdtdXel tkeleXX 0XkdtdXeu tkeueleXkdtdX 044 (回归回归)直线斜率直线斜率: -kel/2.303 y- 轴轴截距截距: keX0 km = k - ke (假定假定 ke = krenal)排泄的药量排泄的药量尿样收集的时间间隔尿样收集的时间间隔little by littlefractional or shortertkXkdtdXeleu303. 2)log(log0 int0303. 2)log(logmidpoeleutkXktX int0or midpoteueXktX form

27、aldifferenti dtdXuform difference tXu 45TimeVolume of urine (V)Conc(Cu)Amount(Xu)ttmidpoointXu/t0-t1V1Cu1Xu1 = Cu1V1t1=t1-0tm1=(t1 + 0)/2Xu1/ t1t1-t2V2Cu2Xu2 = Cu2V2t2=t2- t1tm2=(t2 + t1)/2Xu2/ t2t2-t3V3Cu3Xu3 = Cu3V3t3=t3- t2tm3=(t3 + t2)/2Xu3/ t3tn-1-tnVnCunXun= CunVntn=tn- tn-1tm2=(tn + tn-1)/2Xu

28、n/ tnTable 9-2. 尿药速率计算尿药速率计算46tmidpointlog (Xu/t)Slope = -kel/2.303ke= antilog(y-intercept)/X0km=kel-ke47无其它排泄途径无其它排泄途径eleekkf )( 以原型药物排泄的分数以原型药物排泄的分数0 Xfe 原型药物排泄总量原型药物排泄总量elemkkf-1 )( 泄分数泄分数原型药物中以代谢物排原型药物中以代谢物排0 Xfm 泄的总量泄的总量原型药物中以代谢物排原型药物中以代谢物排CLfVkCLeder )( 肾清除率肾清除率CLfVkCLmdmm )( 代谢清除率代谢清除率delVkCL

29、 )( 总体清除率总体清除率482) 待排泄尿药量的药动学分析待排泄尿药量的药动学分析(亏量法亏量法, ARE Plot, Sigma-minus method) 0 t (尿样采集期尿样采集期)积分积分XkdtdXeu tkeueleXkdtdX 0dteXkdXtkeuel 0tdeXkdXttketuel 000)1()0()(0tkeleuelueXkkXtX )1()(0tkeleueleXkktX 0)0( , 0 uXt49当当 t ,)1(0tkeleueleXkkX 0XkkXeleu 0XkkXeleu )1(0tkeleueleXkkX 量量尿中排泄的原型药物总尿中排泄的

30、原型药物总 : uXtkeleuueleXkkXX 0(ARE) :泄量泄量时刻体内原型药物待排时刻体内原型药物待排tXXuu fe50上式的对数形式上式的对数形式: :log(ARE) tlog(ARE) t 线性回归分析线性回归分析斜率斜率-kel/2.303， y-轴截距轴截距log(keX0/kel)tlog ARE or log(Xu, -Xu)斜率斜率 = -kel/2.303ke= kelantilog(y-轴截距轴截距)/X0km=kel-ketkXkkXXeleleuu303. 2)log()log(0 51时间尿样体积 (V)尿样药浓(Cu)累积排泄量待排泄原型药量00AR

31、E 0=Xut1V1Cu1Xu1= V1 Cu1ARE 1= Xu- Xu1t2V2Cu2Xu2 =Xu1+ V2 Cu2ARE2= Xu- Xu2t3V3Cu3Xu3 =Xu2+V3 Cu3ARE 3= Xu- Xu3tnVnCunXun=ARE n= Xu- XunXu=0Table 9-3. 待排泄尿药量的药动学分析待排泄尿药量的药动学分析(亏量法亏量法)52 uX533)3)尿药排泄速度法与亏量法的比较尿药排泄速度法与亏量法的比较采集样品时间长采集样品时间长(7t1/2)排泄速度排泄速度数据通常要比数据通常要比待排泄尿药量待排泄尿药量数据要离散数据要离散可判断消除速度过程可判断消除速度

32、过程斜率斜率= -kel/2.303y-轴截距轴截距= log(keX0)y-轴截距轴截距= log(keX0/kel)int0 midpoteueXktX tkeleuueleXkkXX 054 一定量原型药物经尿排泄；一定量原型药物经尿排泄；获取有效尿药数据的一些要求获取有效尿药数据的一些要求 分析方法的专属性；分析方法的专属性； 尽可能频繁取样及必要的实验取样延续时间尽可能频繁取样及必要的实验取样延续时间 实验条件的严格控制实验条件的严格控制(一减少一减少pH和排尿量的变化和排尿量的变化)553.静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析1) 研究药物代

33、谢物的意义研究药物代谢物的意义Houston JB. Drug metabolite kinetics. Pharmac Ther 15:521-552, 1982Glutethimide4-Hydroxyglutethimide56关注代谢物的主要原因关注代谢物的主要原因 药理作用药理作用 毒性毒性 抑制抑制 置换取代置换取代 2) 生物转化产生的结果生物转化产生的结果 有活性的药物变成无活性的代谢物有活性的药物变成无活性的代谢物 有活性的药物变成活性的代谢物有活性的药物变成活性的代谢物无活性的药物变成有活性的代谢物无活性的药物变成有活性的代谢物有活性的药物变成有反应活性的代谢物有活性的药物

34、变成有反应活性的代谢物57体内原形药物体内原形药物以原形排泄以原形排泄的药物的药物形成一形成一代谢物代谢物从体内消除从体内消除的代谢物的代谢物BolusDosing(X0)静注后体内一代谢物以一级动力学静注后体内一代谢物以一级动力学配置配置的单房室模型示意图的单房室模型示意图排泄排泄原形药物代谢原形药物代谢via 代谢物生成代谢物生成(代谢物代谢物)消除消除3) 代谢物的药物动力学代谢物的药物动力学代谢代谢Mkmel体内代谢物体内代谢物(量量)变化速度变化速度= 此代谢物生成速度此代谢物生成速度-此代谢物消除速度此代谢物消除速度(kel=km+ke)MkXkdtdMmelm kekmX58上式

35、中上式中 X 为体内原型药物量；为体内原型药物量；M为体内一代谢物量；为体内一代谢物量；km为为此代谢物一级生成速度常数；此代谢物一级生成速度常数；kmel为此代谢物一级消除速度为此代谢物一级消除速度常数常数积分积分MkXkdtdMmelm MkXkMMsmelm )0(melmksXkM elmelmksXkskM 0)(0tktkmelelmelmeleekkXkM 59此代谢物此代谢物原型药物原型药物第一种情况：如果第一种情况：如果 kmelkel (kel=km+ke)vs什么是限速步骤什么是限速步骤 the rate-limiting step？)(0tktkmelelmelmele

36、ekkXkM tkeleXX 0tkeleXX 0tkelmelmelekkXkM 0当当 t 60kel kmeltkmelelmmelekkXkM 0tkeleXX 0 kel kmel, t1/2代谢物代谢物原形药物原形药物 代谢物消除半衰期受其自身消除速度的代谢物消除半衰期受其自身消除速度的制约制约 因为因为 kmel kel tkelmmeleXkkM 0如果如果 km=keltkeleXX 0tkmeleXM 063第三种情况，如果第三种情况，如果 kmel 和和 kel 数值大小相近数值大小相近,？neither step is rate-limiting64What chang

37、es occur to the chemical of structure parent drugs via drug metabolism? phase I reaction phase II reactionE) What are common differences between the metabolites and the parent drug concerning the physicochemical properties? oxidation, reduction, hydrolysis glucuronidation, acetylation, methylation,

38、sulfate conjugation, etchow about aqueous solubility?increase? what kind of metabolites? glucuronide conjugate , sulfate conjugate, etc decrease? what kind of metabolites? acetylated metabolite65Plasma concentrations of tolbutamide and hydroxytolbutamide after an i.v. bolus dose of 1 g. Note the con

39、centrations of tobutamide and its metabolite decline in parallel. The volume of distribution of tolbutamide and hydroxy-tolbutamide are similar. From: Matin SB, Rowland M. Determination of tolbutamide and its metabolites in biological fluids. Anal Letters 6:865-876, 1973. 669-3 静脉静脉(恒速恒速)滴注滴注1.静脉滴注静

40、脉滴注简介简介2. 零级输入与一级消除的单室模型数学表征零级输入与一级消除的单室模型数学表征3. 稳态血药浓度和达到稳态所需的时间稳态血药浓度和达到稳态所需的时间4. 停止滴注后血药浓度停止滴注后血药浓度5. 负荷剂量负荷剂量671. 1. 静脉滴注静脉滴注简介简介1) 静脉给药模式静脉给药模式静脉静脉(快速、瞬间快速、瞬间)注射注射 静脉静脉(恒速恒速)滴注滴注2) 以零级速度给药的途径有以零级速度给药的途径有 通过输液泵或简单滴注控制的静脉输入通过输液泵或简单滴注控制的静脉输入 胃肠内的零级吸收，或植入性给药装置胃肠内的零级吸收，或植入性给药装置3)静脉滴注给药的优点静脉滴注给药的优点准确

41、持续输入药物准确持续输入药物 落落在治疗范围内的恒定的血药浓在治疗范围内的恒定的血药浓度水平，适合个体化给药的需求度水平，适合个体化给药的需求静脉滴注给药静脉滴注给药 治疗范围治疗范围狭窄狭窄、半衰期半衰期短药物短药物 在一在一段时间内恒定一致的疗效段时间内恒定一致的疗效68无重复给药方式造成的血药浓度波动起伏无重复给药方式造成的血药浓度波动起伏可方便维持或终止药物治疗可方便维持或终止药物治疗可避免静脉快速注射造成的副作用，如在注释部位药物可避免静脉快速注射造成的副作用，如在注释部位药物沉淀、重结晶沉淀、重结晶 静脉滴注输液中同时补充电解质和营养物静脉滴注输液中同时补充电解质和营养物 准确估算

42、全身清除率准确估算全身清除率4)静脉滴注给药的某些缺点静脉滴注给药的某些缺点 生产和使用成本高生产和使用成本高692.零级输入与一级消除的单室模型数学表征零级输入与一级消除的单室模型数学表征均一隔室均一隔室输出输出kelXk0输注开始后，输注开始后，t 时刻体内药量的变化时刻体内药量的变化输入输入以零级输入和一级消除为特征的单室模型示意图以零级输入和一级消除为特征的单室模型示意图k0: 输入速率输入速率(质量质量/时间时间)输出速度输出速度输入速度输入速度 - dtdXXkkdtdXel 070L氏变换氏变换“整理整理”L氏逆变换氏逆变换假定表观分布容积假定表观分布容积 (Vd)故故 因为因为

43、 Vd kel=CL,)1(0tkeleCLkC XkskXsel 0skXksel0)( )(0elksskX )(0(0elksskX )1(0tkelelekkX )1(0tkeldelekVkC CVXd 713.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间稳态血药浓度和达到稳态所需的时间1) 稳态血药浓度稳态血药浓度(坪浓度坪浓度)常数常数滴注后血药浓度最大值滴注后血药浓度最大值Css：稳态血药浓度或坪浓度稳态血药浓度或坪浓度Css 文献中报道的有效血药浓度文献中报道的有效血药浓度)1(0tkeldelekVkC )1( 0tkeleCLkC 或或0 , tkeletCLkCss0 CLkCss

44、0 ssCkCL0 CLCkss 0)1(tksseleCC 72达稳态达稳态 输入速度输入速度 = 输出速度输出速度ssC1ssC2ssC3CLkCss0 73ssC1ssC2ssC3CLkCss0 74XHomogenousCompartmentOutput(Elimination)kk0output of rate-input of ratedtdXInputk0: zero-order infusion rate (unit: mass/time)Homeworkk: zero-order elimination rate constantWhat is the drug concen

45、tration-time course?Does it reach steady state of the level?752)2)达到稳态所需的时间达到稳态所需的时间何时达到稳态？何时达到稳态？静脉滴注开始后静脉滴注开始后达到稳态血药浓度达到稳态血药浓度Css 90, 95, 或或99%的时间的时间fss: 稳态血浓或坪浓度稳态血浓或坪浓度Css分数分数tksseleCC 1)1(tksseleCC ssssCCf 76 与药物与药物 t1/2 有关有关 与与 k0 和和 Css无关无关 fsst1/2倍数501752 87.5 3903.32954.32996.65Table 9-4. 达

46、稳态血浓或坪浓度分数达稳态血浓或坪浓度分数(fss)与药物与药物半衰期半衰期 t1/2 的关系的关系tksselef 1sstkfeel 1)1ln(693. 02/1ssftt )1ln(sselftk 777850%95%99%7950% Css8081824.停止滴注后血药浓度停止滴注后血药浓度静脉恒速静脉恒速滴注时滴注时如经过如经过T后停止滴注后停止滴注停止滴注后停止滴注后上式中上式中 t为停止滴注后起始时间为停止滴注后起始时间如如 T )1(0tkeleCLkC )1(0TkeleCLkC tkeleCC 00)1(tkTkeleleeCLkC 0tksstkeleleCeCLkC

47、83应用应用 达达Css，测定测定 kel和和t1/20)1(tkTkeleleeCLkC 303. 2)1(loglog0tkeCLkCelTkel 303. 2loglog0tkCLkCel 0tkeleCLkC 845.负荷剂量负荷剂量(loading dose)与静脉滴注与静脉滴注静脉滴注静脉滴注4.32t1/295%Css如何尽可能快达到稳态如何尽可能快达到稳态? ? 静脉注射静脉注射负荷剂量负荷剂量(XL)，同时以同时以k0进行静脉滴注进行静脉滴注 静脉注射静脉注射静脉滴注静脉滴注如果属于线性动力学，如果属于线性动力学，相加性相加性)1(0tkeleCLkC )1(0tkeleCL

48、kC tkdLeleVXC )1(0tkeldtkdLelelekVkeVXC 85微分微分t 达达 Css (常数常数)瞬间达到瞬间达到Css所需的所需的负荷剂量负荷剂量tkeldeltkdLelelelekVkkeVXkdtdC 00 dtdCtkdtkdLeleleleVkeVXkdtdC 0elLkkX0 dssLVCX 86血药浓度血药浓度(之和之和)8788Bo WangAssociate Professor of PharmaceuticsDepartment of PharmaceuticsChina Pharmaceutical University899-4. 血管外给药血

49、管外给药1. 血管外给药途径血管外给药途径 2. 一级吸收与一级消除模型的数学表征一级吸收与一级消除模型的数学表征3. 运用残数法估算模型参数运用残数法估算模型参数4. 吸收时滞吸收时滞5. ka与与kel估算的倒置估算的倒置 901. 血管外给药途径血管外给药途径 口服给药口服给药，p.o. 肌肉注射肌肉注射， i.m. 舌下给药舌下给药 直肠给药直肠给药 (许多情况下许多情况下) 透皮给药透皮给药给药部位给药部位血液循环血液循环屏障屏障91经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受如下因素的影响如下因素的影响 1) 药物的理化性质；药物

50、的理化性质；2) 所使用的剂型；所使用的剂型； 3) 吸收部位的解剖与生理特征吸收部位的解剖与生理特征吸收吸收定义定义 吸收速度与程度吸收速度与程度衡量吸收的参数衡量吸收的参数?92影响药物吸收速度和程度的屏障机理影响药物吸收速度和程度的屏障机理: : 理化屏障理化屏障稳定性、溶解度、崩解与溶出稳定性、溶解度、崩解与溶出, ,油油/ /水分配系数、剂型水分配系数、剂型因素等因素等与细菌有关的药物降解，酶催化的代谢如首过效应与细菌有关的药物降解，酶催化的代谢如首过效应 生化屏障生化屏障Back to p1093不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往往可用不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往

51、往可用一级一级或或零级零级动力学表征。动力学表征。94X均一的隔室均一的隔室消除消除kelka一级吸收与一级处置的单室模型示意图一级吸收与一级处置的单室模型示意图2.一级吸收与一级消除模型的数学表征一级吸收与一级消除模型的数学表征Xa吸收部位吸收部位制剂制剂(X0)浓度梯度浓度梯度95一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合一级动力学行为；如假设零级动力学可显著改善模型分一级动力学行为；如假设零级动力学可显著改善模型分析，或实验证明属于零级动力学，可采信零级动力学过程。析，或实验证明属于零级动力学，可采信零级动力学过程。在吸收部位在吸收部

52、位上式中上式中Xa 是是t 时刻胃肠道内以溶液状态存在的药物总量，时刻胃肠道内以溶液状态存在的药物总量，ka是药物在胃肠道内一级吸收速度常数是药物在胃肠道内一级吸收速度常数，-dXa/dt 药物从药物从胃肠道消失的速度。胃肠道消失的速度。步骤步骤1 L氏变换氏变换XkdtdXaa aaaXkXXs )0(96步骤步骤 2 整理整理步骤步骤 3 L氏逆变换氏逆变换上式上式 Xa(0) = 剂量剂量结论：胃肠道内吸收部位药量结论：胃肠道内吸收部位药量 单指数方式降低单指数方式降低)0()(aaaXXkS aaaksXX )0(tkaaaeXX )0(tkaaeXX097= 药物输入速度药物输入速度

53、-药物输出速度药物输出速度= 药物吸收速度药物吸收速度-药物消除速度药物消除速度体内的药量变化速度体内的药量变化速度 dtdXaaXkXkelXkXkdtdXelaa 步骤步骤1 1 L氏变换氏变换XkXkXXselaa )0(98步骤步骤2 “整理整理”FXa(0)ie, FDoseforward to p5 for F t = 0，X(0) = 0aaaksXX )0( XkksXkXselaaa )0()()0(elaaaksksXkX )(0elaaksksFXkX 99步骤步骤 3 3 L氏逆变换氏逆变换上式上式 FX0 是从吸收部位经吸收到达血液循环系统的药物总量是从吸收部位经吸收

54、到达血液循环系统的药物总量消除消除吸收吸收)(0tktkelaaaeleekkFXkX CVXd )()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tkeladatkeladaaelekkVFXkekkVFXkC )()(00100Cmaxtmax吸收相吸收相absorption phase吸收后相吸收后相post-absorption phase消除相消除相elimination phaseXkXkelaa XkXkelaa XkXkelaa 1011) AUCA. 理论计算理论计算AUCDost 公式公式讨论讨论)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC 00CdtAUCdt

55、eekkVFXktktkeladaael)()(00 00)()(dteekkVFXktktkeladaael)11()(0aeleladakkkkVFXk eldkVFX0 CLFX0 CLXAUC00 静注静注102B. 梯型法梯型法2) tmaxat tmax，Cmax = f (tmax)? ptninnnnAUCttCCAUC1110)(2elpninnnnkCttCC 111)(2)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC )()(0tkatkeleladaaelekekkkVFXkdtdC 0 dtdC0maxmax tkatkelaelekekelaelakkkkt

56、)ln(max1033) Cmax4) F (生物利用度生物利用度)(假定清除率恒定假定清除率恒定)5) 总体清除率总体清除率(CL)与表观分布容积与表观分布容积(Vd)()(maxmax0maxtktkeladaaeleekkVFXkC max0maxtkdeleVFXC oralivivoralDoseDoseAUCAUCFAUCFXCL0 AUCkFXVeld 0CLXAUC0 : 静注静注CLFXAUC0 : 血管外给药血管外给药1043.运用残数法估算模型参数运用残数法估算模型参数1)残数法残数法 传统、常规但不准确的方法传统、常规但不准确的方法 在满足在满足ka kel条件下，根据

57、残数法，利用血浓条件下，根据残数法，利用血浓数据估算数据估算ka和和kel 的初始值的初始值。运用运用非线性回归程序非线性回归程序：可进行模型分析并较为准确估算：可进行模型分析并较为准确估算ka和和kel两项指数项两项指数项如如 ka kel, C 0如如 ka 0大多数情况下大多数情况下ka kel 成立成立? 高度的通用性、准确性和应用性高度的通用性、准确性和应用性)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tktkaelee tktkaelee 1052)运用运用残数法残数法估算模型估算模型(kel 和和ka )参数初始值的步骤参数初始值的步骤ka kel假定假定 ka kel

58、在在消除相阶段消除相阶段, , 尤其是尤其是 t 即在血药浓度经时曲线的末段即在血药浓度经时曲线的末段, , 消除消除( (非吸收非吸收) )是决定或是决定或影响血药浓度水平的主要因素影响血药浓度水平的主要因素log C t即即(半对数坐标半对数坐标)消除相末段消除相末段C t 直线直线)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tktkaelee tkeladaelekkVFXkC )(0tkkkVFXkCelelada303. 2)(loglog0 106残数法估算模型参数步骤残数法估算模型参数步骤 作作C t 半对数图半对数图 对对C t消除相阶段数据消除相阶段数据进行最小二乘

59、法线性回归得斜率进行最小二乘法线性回归得斜率 kel 将回归直线反向延长至将回归直线反向延长至y-轴得截距轴得截距 logkaFX0/(Vd(kel-ka) 将曲线开始阶段将曲线开始阶段(吸收相吸收相)的的实验取样时间点实验取样时间点代入上式计算代入上式计算 外推理论浓度计算值外推理论浓度计算值CetkeladaelekkVFXkC )(0根据根据107Ce-C: residual (残数残数)log(CeC) t(吸收相吸收相)残数对数值残数对数值 t计算计算(Ce C)残数值残数值Ce1C1 at t1 (=Cr1)Ce2C2 at t2 (=Cr2)Ce3C3 at t3 (=Cr3)C

60、e4C4 at t4 (=Cr4)()(0tktkeladaaeleekkVFXkC tkeladaeelekkVFXkC )(0tkeladaeaekkVFXkCC )(0tkkkVFXkCCaeladae303. 2)(log)log(0 108(吸收相吸收相)残数对数值残数对数值 (Cr=Ce-C) t进行最小二乘法线性回进行最小二乘法线性回归得斜率，归得斜率，回归直线反向延长至回归直线反向延长至y-轴得截距轴得截距 ka logkaFX0/(Vd(kel-ka)109 残数法残数法外推线外推线残数线残数线)(0eladakkVFXk 303. 2akslope 303. 2elkslo