药物合成反应-酰化反应 all

1、 第三章第三章 酰酰化反应化反应 Acylation Reaction有机化合物分子中与有机化合物分子中与碳碳原子、原子、氮氮原子、原子、氧氧原原子或子或硫硫原子相连的氢原子相连的氢被酰基取代被酰基取代的反应叫做的反应叫做酰化酰化反应反应酰化剂酰化剂：羧酸、酰氯、酯、酸酐、酰胺、烯酮等：羧酸、酰氯、酯、酸酐、酰胺、烯酮等 HO-S-OH HO-S- -S- HO-C-OH HO-C- -C- OOOOOOOOO H-C-OH H-C- CH3-C-OH CH3-C- COSO OOOO硫酸硫酸硫酰基硫酰基砜基砜基羰基羰基碳酰基碳酰基（羧基）（羧基）碳酸碳酸甲酰基（醛基）甲酰基（醛基）甲酸甲酸乙

2、酰基乙酰基乙酸乙酸苯磺酰基苯磺酰基苯甲酰基苯甲酰基 酰基酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。去一个或几个羟基后剩余的基团。酰化反应类型酰化反应类型亲电酰化（引入酰基等价体）亲核酰化亲电酰化亲核酰化自由基酰化直接酰化间接酰化O-酰化C-酰化N-酰化酰化反应在药物合成中的意义酰化反应在药物合成中的意义对有机化合物的结构修饰和前体药物对有机化合物的结构修饰和前体药物活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物

3、在药物合成中，酰基是常用的保护基在药物合成中，酰基是常用的保护基NH2(CH3CO)2ONHCOCH3HSO3ClNHCOCH3SO2ClNHCOCH3SO2NH2NH3H2ONH2SO2NH2酰化试剂及其活泼性酰化试剂及其活泼性羧酸羧酸RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH 2H2O便宜，易水解掉，常用于保护性便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰酰化化OCH3CCH3COOCCOOO活性较羧酸高，价格也较高，多活性较羧酸高，价格也较高，多用于活性较低的氨基或用于活性较低的氨基或-OH。CO2(碳酸酐碳酸酐)CO(甲酸酐甲酸酐)(CH3CO)2O(乙酐乙酐)酰氯酰氯CH3

4、-C-ClC-ClH3CSO2ClCl-C-ClNNNClClClOOO, , 羧酸酯羧酸酯 ClCH2COOC2H5, CH3COCH2COOC2H5 酰胺酰胺CNH2H2NOCNHOCH3CH3，CH2=CH-CH2OC=O，CS2碳酸二酰碳酸二酰氯（光气）氯（光气）三聚氯氰三聚氯氰DMF 其他其他双乙烯酮双乙烯酮乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯R-COHR-CO-C-RR-CClOOOO1+2+3+1+ 2+ 酸酐酸酐 羧酸羧酸 酯酯 酰胺酰胺因为因为酰氯酰基碳原子与电负性相当高的氯原子相连酰氯酰基碳原子与电负性相当高的氯原子相连，所以，所以 1+最大最大。酸酐与酸相比，酸酐与酸相比，前者的酰基

5、碳原子所连接的氧原子上又连前者的酰基碳原子所连接的氧原子上又连接了一个吸电子的碳酰基接了一个吸电子的碳酰基，因此，因此， 2+ 3+,酸酐比羧酸活泼酸酐比羧酸活泼。学习目的学习目的 通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及酰化试通过学习酰化反应的基本原理、反应类型及酰化试剂、反应条件及影响因素等知识，酰化反应在药物合剂、反应条件及影响因素等知识，酰化反应在药物合成中的应用实例学习，初步达到综合运用所学理论知成中的应用实例学习，初步达到综合运用所学理论知识选择优化的药物合成路线的能力，并能根据药物酰识选择优化的药物合成路线的能力，并能根据药物酰化反应的机制选择适当的酰化试剂及反应控制条件化反应的机

6、制选择适当的酰化试剂及反应控制条件ContentsContents 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 一、醇的一、醇的O-酰化酰化 3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 二、酚的二、酚的O-酰化酰化 第一节第一节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 p89p891.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 5.酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂 一、醇的一、醇的O-酰化酰化 氧原子上的酰化反应（酯化反应）氧原子上的酰化反应（酯化反应） 醇羟基醇羟基氧原子具有亲核性，氧原子具有亲核性，

7、醇的醇的O-酰化一般均为直接亲电酰化一般均为直接亲电酰化酰化，酰化产物为羧酸酯，酰化产物为羧酸酯 O-酰化反应就是常说的酯化反应，是指醇或酚和酰化反应就是常说的酯化反应，是指醇或酚和含氧含氧的酸的酸类作用生成酯和水的过程。类作用生成酯和水的过程。广义的酯化反应还包括醇交换等其它广义的酯化反应还包括醇交换等其它O- -酰化反应酰化反应。 一、羧酸为酰化剂一、羧酸为酰化剂 醇的醇的O-酰化酰化658OHOCRRCOHHOHR OHRCOHOHHOR、OHCRORRCOROH、ORCRO、OH2.HH2O催化剂的质子先与羧酸羰基的氧原子结合形成催化剂的质子先与羧酸羰基的氧原子结合形成 盐（盐（5），

8、从），从而使羰基碳原子的正电性增强；而使羰基碳原子的正电性增强； 醇的羟基氧原子对羰基碳原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态（醇的羟基氧原子对羰基碳原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态（6） （6）经质子作用脱水得）经质子作用脱水得 盐中间体（盐中间体（8），再脱质子得酰化），再脱质子得酰化 产物产物 反应机理：反应机理： 反应特点：反应特点：共沸脱水法共沸脱水法: 如苯、甲苯、二甲苯等与水形成如苯、甲苯、二甲苯等与水形成具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物 p90 影响因素影响因素： 醇的结构醇的结构 醇羟基的醇羟基的亲核能力越强亲核能力越强，其，其反应活性越

9、强反应活性越强，酰化反应越，酰化反应越 容易进行容易进行立体结构立体结构：甲醇甲醇 伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔醇，烯丙醇，苄醇叔醇，烯丙醇，苄醇 叔醇在酸催化下与羧酸直接酯化产率低，原因如下：叔醇在酸催化下与羧酸直接酯化产率低，原因如下： 空间位阻大且在酸性介质中医形成稳定叔碳正离子空间位阻大且在酸性介质中医形成稳定叔碳正离子 叔碳正离子与水反应能力强于羧酸，所以回复为醇叔碳正离子与水反应能力强于羧酸，所以回复为醇的倾向大于形成酯的倾向大于形成酯电子效应电子效应 烯丙醇烯丙醇与相同碳链的饱和醇与相同碳链的饱和醇相比活性低相比活性低，因为，因为氧原子氧原子 与烯键共轭，使其亲核性降低与烯键共轭，使其

10、亲核性降低； 羟基的羟基的位的吸电子基团可以通过诱导效应降低羟基位的吸电子基团可以通过诱导效应降低羟基O 原子上的电子云密度原子上的电子云密度；从而降低其亲核能力，使其；从而降低其亲核能力，使其 活性降低活性降低 电子效应电子效应诱导效应诱导效应& &共轭效应：共轭效应： 位有吸电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度降低，位有吸电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度降低，O-H键的极性增强，酸性也增强；键的极性增强，酸性也增强；吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强给电子基团使给电子基团使羧基的羟基氧原子上的

11、电子云密度升高，酸性减羧基的羟基氧原子上的电子云密度升高，酸性减弱弱不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸羧酸的结构羧酸的结构 羧酸的酸性越强，酰化能力越强羧酸的酸性越强，酰化能力越强 空间效应空间效应 空间效应影响大于电子效应空间效应影响大于电子效应 p90p90有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应；有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应；一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与卤代烃作用；卤代烃作用；催化剂的影响催化剂的影响 p91催化剂可以通过提高酰化剂（羧酸）或被

12、酰化物（醇）的反应活催化剂可以通过提高酰化剂（羧酸）或被酰化物（醇）的反应活性来加速酰化反应的进行性来加速酰化反应的进行该类催化剂通过和羧基形成络合物，使羰基碳原子的正电性增该类催化剂通过和羧基形成络合物，使羰基碳原子的正电性增强，从而提高反应的活性；强，从而提高反应的活性；适合于高级不饱和脂肪酸（醇），杂环酸（醇）的酰化；适合于高级不饱和脂肪酸（醇），杂环酸（醇）的酰化；对于对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类，而这类催化剂尤其是催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排可避免双键的分解或重排 酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催

13、化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提此法可加快反应速度、提 高收率；而且此法后处理简单。高收率；而且此法后处理简单。二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂，常用于及其类似物是强脱水剂，常用于不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适用于大环内酯的分子内酯化反应；用于大环内酯的分子内酯化反应；条件温和，收率高，立体选择性强的优点条件温和，收率高，立体选择性强的优点先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；条件

14、温和，收率高，立体选择性强的优点条件温和，收率高，立体选择性强的优点 通常在反应体系中还可以加入通常在反应体系中还可以加入p-二甲氨基吡啶（二甲氨基吡啶（DMAP),4-吡咯烷基吡啶（吡咯烷基吡啶（PPY）来帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，）来帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，提高收率。提高收率。 DEAD与三苯基膦反应生成的过渡中间体在与羧酸的作用中，与三苯基膦反应生成的过渡中间体在与羧酸的作用中，由于三苯基膦的屏蔽作用由于三苯基膦的屏蔽作用，使羧酸根离子只能从背面进攻，使羧酸根离子只能从背面进攻，导导致原来的醇的构型发生反转致原来的醇的构型发生反转；立体选择性的酯化反应立体选择性的酯化反应仲

15、醇参与的仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！反应发生构型翻转！应用特点应用特点伯醇酯的制备伯醇酯的制备 p92p92伯醇羟基的活性最大伯醇羟基的活性最大胸腺嘧啶核苷的选择性酰化中，利用羟基的位阻差别以及胸腺嘧啶核苷的选择性酰化中，利用羟基的位阻差别以及 DEAD/ /三苯基膦的反应特点，选择性地酰化三苯基膦的反应特点，选择性地酰化55位羟基位羟基应用特点应用特点仲醇酯的制备仲醇酯的制备仲醇羟基的活性中等，一般需加入质子酸，仲醇羟基的活性中等，一般需加入质子酸，DCC，DMAP等催等催 化剂；化剂；在薄荷醇对硝基苯甲酸酯的合成中，采用在薄荷醇对硝基苯甲酸酯的合成中，采用DEAD/ /三

16、苯基膦为催三苯基膦为催 化剂来活化醇羟基，产物酯的构型发生了反转；化剂来活化醇羟基，产物酯的构型发生了反转；应用特点应用特点叔醇酯的制备叔醇酯的制备叔叔醇羟基的活性较差，一般需加入醇羟基的活性较差，一般需加入DCC类类催化剂；催化剂；内酯的制备（自学）内酯的制备（自学） 二二、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂 醇的醇的O-酰化酰化酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯。酯变为另一种酯。反应类型有三类：反应类型有三类：上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，

17、其中第一种酯交换方式应用最广；一种酯交换方式应用最广； 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂反应中酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的羧酸酯反应中酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的羧酸酯；被酰化；被酰化物包括各种伯，仲，叔醇；催化剂包括质子酸、醇钠，溶剂物包括各种伯，仲，叔醇；催化剂包括质子酸、醇钠，溶剂包括醇类，醚类，卤代烃类等；包括醇类，醚类，卤代烃类等； 反应机理：酸催化：增强羧酸酯活性反应机理：酸催化：增强羧酸酯活性质子与羰基氧原子结合成质子与羰基氧原子结合成 盐，增强了羰基碳原子的亲电性；盐，增强了羰基碳原子的亲电性； 第二步与被酰化的醇进行双分子亲电反应生成中间体；第二步与被酰化的醇进行双分子亲电反

18、应生成中间体； 最后脱去一分子最后脱去一分子ROH和质子得产物和质子得产物 反应机理：碱催化：增强醇活性反应机理：碱催化：增强醇活性醇钠等强碱性的催化剂先与醇进行质子交换后，增强了其对羰基醇钠等强碱性的催化剂先与醇进行质子交换后，增强了其对羰基 碳原子的亲核能力；碳原子的亲核能力； 第二步与酰化剂的酯羰基加成得到四面体过渡态；第二步与酰化剂的酯羰基加成得到四面体过渡态； 最后脱去最后脱去RO得到产物得到产物 无论是酸催化还是碱催化，反应都是可逆的；无论是酸催化还是碱催化，反应都是可逆的；影响因素影响因素 羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的影响 R的影响：的影响：吸电子基团吸电子基团使使酯羰基的碳原子

19、上的酯羰基的碳原子上的电子云密度降低电子云密度降低亲电性增强亲电性增强；不饱和脂肪羧酸酯，芳酸酯的活性略强于相应的饱和脂肪羧酸酯；不饱和脂肪羧酸酯，芳酸酯的活性略强于相应的饱和脂肪羧酸酯； R的影响：和的影响：和RO- 的共轭酸的共轭酸ROH的酸性大小有关系；的酸性大小有关系；ROH的酸性越强，酯的酰化能力就越强；的酸性越强，酯的酰化能力就越强； 羧酸苯酚酯羧酸苯酚酯 羧酸甲酯羧酸甲酯 羧酸乙酯羧酸乙酯 常规的以常规的以羧酸甲酯或乙酯羧酸甲酯或乙酯为酰化剂的酰化反应中，可生成为酰化剂的酰化反应中，可生成沸点较沸点较低的甲醇低的甲醇/乙醇乙醇，使其容易从反应体系中除去；，使其容易从反应体系中除去

20、； 使反应平衡向产物方向移动；使反应平衡向产物方向移动； 有利于产物的分离，纯化；有利于产物的分离，纯化；抗胆碱药溴美喷酯抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适）的中间体合成宁胃适）的中间体合成 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂钠等碱性催化剂 以硅藻土为载体的以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子型交换树脂酸或强酸型离子型交换树脂Vesley为为催化剂，可以对多羟基化合物进行选择性酰化催化剂，可以对多羟基化合物进行选择性酰化活性酯的应用活性酯的应用-羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 p95 羧酸和羧酸和2,2-二吡啶二硫化物在三苯基

21、磷存在下制得羧酸二吡啶二硫化物在三苯基磷存在下制得羧酸2-吡啶硫吡啶硫醇酯；醇酯； 也可以通过酰氯与吡啶硫酚制得也可以通过酰氯与吡啶硫酚制得 活性很强的酰化剂，可用于大环内酯类，内酰胺类化合物合成活性很强的酰化剂，可用于大环内酯类，内酰胺类化合物合成， 反应温和，产率较高；反应温和，产率较高；用用2,2-二吡啶二硫醚，其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果二吡啶二硫醚，其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果活性酯的应用活性酯的应用-羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯 p95 羧酸与羧酸与2-卤代吡啶季胺盐反应生成相应的羧酸卤代吡啶季胺盐反应生成相应的羧酸-2-吡啶酯；吡啶酯； 正电荷的存在使羧羰基的活性增强

22、正电荷的存在使羧羰基的活性增强活性酯的应用活性酯的应用-羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯 结构中三个强吸电子基硝基的作用，使之活性较强；结构中三个强吸电子基硝基的作用，使之活性较强；羧酸异丙烯酯羧酸异丙烯酯 异丙烯酯可以由羧酸和丙炔通过加成反应获得异丙烯酯可以由羧酸和丙炔通过加成反应获得可以和醇进行酯交换反应；可以和醇进行酯交换反应；适用于空间障碍大的羧酸适用于空间障碍大的羧酸羧酸羧酸-1-苯并三唑酯苯并三唑酯 三唑酯酰化条件温和，选择性好；三唑酯酰化条件温和，选择性好；和伯醇与仲醇并存时可选择性地酰化伯醇；和伯醇与仲醇并存时可选择性地酰化伯醇；在羟基和氨基并存时可选择性地酰化氨基（低温条件下）在

23、羟基和氨基并存时可选择性地酰化氨基（低温条件下） 三三、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂 醇的醇的O-酰化酰化 酸酐比羧酸的酰化活性大酸酐比羧酸的酰化活性大 反应不可逆反应不可逆 无水生成，一般不需要脱水剂；无水生成，一般不需要脱水剂； 需加入质子酸，需加入质子酸，Lewis酸，有机碱做催化剂酸，有机碱做催化剂 适用于较难反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔羟基衍生适用于较难反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔羟基衍生 物的直接酯化物的直接酯化.酸催化历程：质子与酸酐中的氧原子结合成酸催化历程：质子与酸酐中的氧原子结合成 盐，进一步解盐，进一步解离出离出酰基正离子酰基正离子和一分子羧酸；和一分子羧酸；酰

24、基正离子与醇进行单分子酰基正离子与醇进行单分子亲电反应亲电反应得到酰化产物；得到酰化产物；Lewis酸先与酸酐生成羰基复合物，然后解离出酰基正离子；酸先与酸酐生成羰基复合物，然后解离出酰基正离子；再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物吡啶类碱性催化剂可以促进酸酐解离，生成活性中间体吡啶类碱性催化剂可以促进酸酐解离，生成活性中间体1；再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物1影响因素影响因素-结构因素结构因素醇和酸酐反应难易程度与醇的结构关系较大，一般来说：醇和酸酐反应难易程度与醇的结构关系较大，一般来说： 伯醇伯醇 仲醇仲醇 叔

25、醇叔醇酸酐的羰基酸酐的羰基位上有吸电子基团，由于吸电子使羰基碳的电子位上有吸电子基团，由于吸电子使羰基碳的电子云密度降低，亲电性增强云密度降低，亲电性增强影响因素影响因素-催化剂因素催化剂因素酸催化：硫酸，对甲苯磺酸，高氯酸等质子酸；酸催化：硫酸，对甲苯磺酸，高氯酸等质子酸； 三氟化硼，氯化锌，氯化铝等三氟化硼，氯化锌，氯化铝等Lewis酸酸碱催化：常用吡啶，碱催化：常用吡啶，DMAP(对二甲氨基吡啶），对二甲氨基吡啶），PPY（4-吡咯吡咯烷基吡啶），三乙胺（烷基吡啶），三乙胺（TEA)及醋酸钠等；及醋酸钠等；三氟甲基磺酸盐催化剂：新型催化剂，比吡啶类更加有效，反三氟甲基磺酸盐催化剂：新型催

26、化剂，比吡啶类更加有效，反应条件温和，以高收率得到羧酸酯应条件温和，以高收率得到羧酸酯 应用特点应用特点-单酸酐酰化剂单酸酐酰化剂 常用的酸酐试剂：常用的酸酐试剂： 乙酸酐，丙酸酐，苯甲酸酐，丁二酸酐，邻苯二甲酸酐乙酸酐，丙酸酐，苯甲酸酐，丁二酸酐，邻苯二甲酸酐 丙酸酐为酰化剂，吡啶催化下制得的丙酸酐为酰化剂，吡啶催化下制得的镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 后来又发展了与羧酸形成反应活性更强的后来又发展了与羧酸形成反应活性更强的混合酸酐混合酸酐来进行来进行酰化的方法，这种方法更有实用价值酰化的方法，这种方法更有实用价值 羧酸三氟乙酸混合酸酐羧酸三氟乙酸混合酸酐

27、 法法利于羧酸与三氟乙酸酐反应可以得到羧酸利于羧酸与三氟乙酸酐反应可以得到羧酸-三氟乙酸混合酸酐三氟乙酸混合酸酐 三氟乙酸酐是强酰化剂，会产生部分三氟乙酰化产物；三氟乙酸酐是强酰化剂，会产生部分三氟乙酰化产物； 相对过量的醇；相对过量的醇； 加料方式上，先制得混合酸酐后，再滴加被酰化的醇加料方式上，先制得混合酸酐后，再滴加被酰化的醇羧酸与磺酰氯在吡啶催化下得到羧酸羧酸与磺酰氯在吡啶催化下得到羧酸-磺酸混合酸酐；磺酸混合酸酐； 强酰化剂，适合各种立体位阻较大的醇的酰化强酰化剂，适合各种立体位阻较大的醇的酰化 适合于对酸比较敏感的叔醇，烯丙醇，炔丙醇，苄醇的酰化适合于对酸比较敏感的叔醇，烯丙醇，炔

28、丙醇，苄醇的酰化 其他的混合酸酐：自学其他的混合酸酐：自学 p98-p99 四四、酰氯为酰化剂、酰氯为酰化剂 p99 醇的醇的O-酰化酰化 酰化剂：各种脂肪族和芳香族的酰氯酰化剂：各种脂肪族和芳香族的酰氯 各种的伯，仲，叔醇；各种的伯，仲，叔醇； 催化剂包括：催化剂包括： Lewis Lewis酸酸, ,有机碱；有机碱； 溶剂醚类，卤代烃溶剂醚类，卤代烃 酰氯反应活性比相应的酸酐强酰氯反应活性比相应的酸酐强，适用于较难制备的酯类，如，适用于较难制备的酯类，如 叔醇酯。叔醇酯。 反应中有反应中有HCl气体生成，因此对酸敏感的醇易发生氯代和消除气体生成，因此对酸敏感的醇易发生氯代和消除 因此需要加

29、碱进行中和因此需要加碱进行中和. 反应机理：反应机理：Lewis酸先与酰氯生成羰基复合物，然后解离出酰基酸先与酰氯生成羰基复合物，然后解离出酰基正离子；正离子；再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物再与醇进行单分子亲电反应得到酰化产物 反应机理：吡啶类碱催化反应机理：吡啶类碱催化吡啶类碱与酰氯作用生成活性中间体，再和醇进行单分子亲和吡啶类碱与酰氯作用生成活性中间体，再和醇进行单分子亲和反应再脱去质子得酰化产物；反应再脱去质子得酰化产物；吡啶不仅能与酰氯生成活性中间体，还能中和氯化氢吡啶不仅能与酰氯生成活性中间体，还能中和氯化氢影响因素影响因素-结构因素结构因素脂肪族酰氯活性通常大于芳香族酰氯脂肪

30、族酰氯活性通常大于芳香族酰氯 脂肪族酰氯脂肪族酰氯 - -碳上的碳上的有吸电子基团时活性增强有吸电子基团时活性增强 芳香族酰氯：芳香族酰氯： 间位或对位存在吸电子基团活性增强间位或对位存在吸电子基团活性增强 邻位有取代基的情况时，活性减小邻位有取代基的情况时，活性减小 对较易反应的醇，在酸性或碱性和温和的反应温度对较易反应的醇，在酸性或碱性和温和的反应温度 下都可以进行；下都可以进行；对难于酯化的醇类，对难于酯化的醇类，如三氯乙醇如三氯乙醇，还需要加强的还需要加强的Lewis酸如三氯化铝或三溴化铝进行催化酸如三氯化铝或三溴化铝进行催化。影响因素影响因素-溶剂因素溶剂因素 一般选用氯仿，乙醚，四

31、氢呋喃，一般选用氯仿，乙醚，四氢呋喃，DMF,DMSO，过，过 量酰氯量酰氯；过量醇；过量醇反应一般在较低的温度下进行反应一般在较低的温度下进行，一般采取滴加的方式，一般采取滴加的方式缓慢地加入反应体系中缓慢地加入反应体系中活泼脂肪族酰氯在水中易水解活泼脂肪族酰氯在水中易水解，因此如果水解反应，因此如果水解反应速率较大，则反应不能在水相中进行，此时要用到速率较大，则反应不能在水相中进行，此时要用到非水溶剂，如苯和二氯甲烷等非水溶剂，如苯和二氯甲烷等；芳香族酰氯活性较弱，通常水解反应并不明显芳香族酰氯活性较弱，通常水解反应并不明显，因，因此可以在碱性水溶液中进行，此可以在碱性水溶液中进行，应用特

32、点应用特点-选择性酰化选择性酰化 p100有机锡催化剂反应体系中，位阻小的伯醇易被酰化有机锡催化剂反应体系中，位阻小的伯醇易被酰化2,3,5-三甲基吡啶为催化剂，在较低温度下，优先三甲基吡啶为催化剂，在较低温度下，优先酰化伯醇酰化伯醇镇静催眠药佐匹克隆的合成采用酰氯法，选用吡啶为镇静催眠药佐匹克隆的合成采用酰氯法，选用吡啶为 催化剂催化剂位阻大的叔醇与酰氯反应，可以加入位阻大的叔醇与酰氯反应，可以加入Ag+盐或盐或Li+盐，盐，提高反应收率提高反应收率 五五、酰胺为酰化剂、酰胺为酰化剂 101 醇的醇的O-酰化酰化 酰化剂：各种脂肪族和芳香族的酰化剂：各种脂肪族和芳香族的N,N- -二取代酰胺

33、二取代酰胺 各种的伯，仲，叔醇；各种的伯，仲，叔醇； 催化剂包括：醇钠，氢化钠，催化剂包括：醇钠，氢化钠，DBU (1,5-二氮杂二环5，4，0-5-十一烯) 溶剂醚类，卤代烃溶剂醚类，卤代烃. 反应机理反应机理活性酰胺中酰氨键的活性酰胺中酰氨键的N原子处于缺电子的芳杂环中，原子处于缺电子的芳杂环中，诱导效应使诱导效应使羰基羰基C原子亲电性增强原子亲电性增强；离去基团为含氮的五元芳杂环，稳定使酰胺反应活性增强离去基团为含氮的五元芳杂环，稳定使酰胺反应活性增强 含氮杂环的含氮杂环的N N原子上的酰基由于芳环影响原子上的酰基由于芳环影响，是个活泼的，是个活泼的 酰化剂酰化剂酰基咪唑为酰化剂酰基咪唑

34、为酰化剂 酰基咪唑为酰化剂时，酰基咪唑为酰化剂时，加入少量的加入少量的NBSNBS使咪唑环活化使咪唑环活化，活性增强，室温下即可反应活性增强，室温下即可反应PTT为酰化剂为酰化剂 较好的伯醇选择性酰化剂；较好的伯醇选择性酰化剂； 中性条件下反应中性条件下反应 适合对酸，碱均不稳定的醇的酰化适合对酸，碱均不稳定的醇的酰化 一、醇的一、醇的O-酰化酰化 3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 二、酚的二、酚的O-酰化酰化 第一节第一节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 p89p891.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 5.酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂

35、酚的酚的O-酰化酰化 p102 酰化剂对酚氧原子的亲电反应机理；酰化剂对酚氧原子的亲电反应机理；邻位有叔丁基取代，酚羟基的位阻较大，较低温度中主要得到单邻位有叔丁基取代，酚羟基的位阻较大，较低温度中主要得到单 酰化产物酰化产物 酰氯作为酰化剂对酚羟基进行酰氯作为酰化剂对酚羟基进行O-酰化，反应中一般加入氢氧化酰化，反应中一般加入氢氧化钠；碳酸钠，醋酸钠等无机碱或三乙胺，吡啶等有机碱钠；碳酸钠，醋酸钠等无机碱或三乙胺，吡啶等有机碱酰氯与吡啶方法来制备位阻较大的酯的时候，效果不酰氯与吡啶方法来制备位阻较大的酯的时候，效果不太理想，加入氰化银可使反应效果增强太理想，加入氰化银可使反应效果增强醇的醇的

36、O-酰化在药物合成的应用酰化在药物合成的应用ContentsContents 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 一、脂肪胺的一、脂肪胺的N-酰化反应酰化反应 3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 二、芳胺的二、芳胺的N-酰化酰化 第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 p104p1041.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 2.羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 4.酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 5.酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂 脂肪胺的脂肪胺的N-酰化反应酰化反应 p102RCOZRCOZRRNH-HZRCONRRSN1RCOZRR

37、NHCNRROHZR-HZRCONRRSN2 伯胺和仲胺均可以与各种酰化剂反应生成酰胺；伯胺和仲胺均可以与各种酰化剂反应生成酰胺； SN1、SN2历程（取决于酰化剂活性）历程（取决于酰化剂活性） 脂肪胺的脂肪胺的N-酰化反应酰化反应 p102RCOZRCOZRRNH-HZRCONRRSN1RCOZRRNHCNRROHZR-HZRCONRRSN2 胺类和各种酰化剂的反应是制备酰胺的方法；胺类和各种酰化剂的反应是制备酰胺的方法； 伯胺和仲胺均可以与各种酰化剂反应生成酰胺；伯胺和仲胺均可以与各种酰化剂反应生成酰胺； SN1、SN2历程（取决于酰化剂活性）历程（取决于酰化剂活性）大多数情况下按大多数情

38、况下按SN2历程进行，中间经历一个四面体的过渡态，历程进行，中间经历一个四面体的过渡态，反应的速度取决于反应的速度取决于此四面体的生成速度此四面体的生成速度以及以及离去基离去基Z的稳定性的稳定性，胺的碱性胺的碱性增高有利于反应速度的加快，但对于有分支的仲胺增高有利于反应速度的加快，但对于有分支的仲胺由于由于空间位阻加大而使反应减慢空间位阻加大而使反应减慢 N-原原子上的电子云密度越高，反应活性越强，空间位阻也影子上的电子云密度越高，反应活性越强，空间位阻也影响其反应活性；响其反应活性； 伯胺伯胺 仲胺；仲胺； 脂肪胺脂肪胺 芳胺；芳胺； 无位阻的胺无位阻的胺 有位阻的胺有位阻的胺羧酸为酰化剂羧

39、酸为酰化剂可逆反应可逆反应胺的胺的N原子作为亲核试剂对羰基的原子作为亲核试剂对羰基的C原子进行亲核进攻，原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态，再脱去水得到酰胺；生成四面体过渡态，再脱去水得到酰胺；羧酸是一个弱的酰化剂，与胺成盐后使羧酸是一个弱的酰化剂，与胺成盐后使N原子的亲核能力原子的亲核能力降低；一般不宜以羧酸为酰化剂进行胺的酰化反应；降低；一般不宜以羧酸为酰化剂进行胺的酰化反应；酰化反应时加入缩合剂以提高反应活性酰化反应时加入缩合剂以提高反应活性, 如碳亚胺类缩合如碳亚胺类缩合剂剂NCN DCC为催化剂的酰化反应为催化剂的酰化反应RCOHONCNRCOOCNHN+RNH2RCNHROOCHN

40、HN+N,N-二环己基碳酰亚胺，DCC 活性磷酸酯类为催化剂的酰化反应活性磷酸酯类为催化剂的酰化反应 p104BDP：苯并三唑基磷酸二乙酯苯并三唑基磷酸二乙酯与羧酸作用生成羧酸取代磷酸混合酸酐，活性增强；与羧酸作用生成羧酸取代磷酸混合酸酐，活性增强；反应在温和条件下进行；反应在温和条件下进行；解热镇痛药对乙酰氨基酚解热镇痛药对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)的合成的合成156150OHNHCOCH3CH3COOHOHNH2NaHSO3 抗结核药异烟肼抗结核药异烟肼(Isoniazid)的合成的合成羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂反应通式反应通式u 活性磷酸酯类是近年发展较快的一类活性磷酸酯类是近年发

41、展较快的一类N-酰化偶合剂，这些酰化偶合剂，这些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反应生成酰胺。应生成酰胺。u 酰化剂：脂肪族羧酸酯、芳香族羧酸酯酰化剂：脂肪族羧酸酯、芳香族羧酸酯u 被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨(NH3)u 羧酸酯活性不如酰氯、酸酐羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制备，但易于制备OR-C-OR1+ HNR2R3NR2R3CRO+ HOR1HNR2R3OCOR1ROR-C-OR1+ HNR2R3NR2R3CRO+ OR1NR2R3OHCOR1RHNR2R3NR2R3OCOR1Ru 胺的胺

42、的N原子对酰化剂的酯羰基原子对酰化剂的酯羰基C原子进行亲核进攻，生成原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态，质子交换后脱去四面体过渡态，质子交换后脱去OR1 1 ，重排得到酰化产，重排得到酰化产物物u 羧酸酯为酰化剂的羧酸酯为酰化剂的N-酰化反应过程也可以视为酯的氨解酰化反应过程也可以视为酯的氨解反应反应 u 在反应中不与胺形成盐在反应中不与胺形成盐羧酸甲酯、乙酯的应用羧酸甲酯、乙酯的应用生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去，促使平促使平衡向产物方向进行衡向产物方向进行，利于产物的分离纯化，利于产物的分离纯化反应一般在较高温度下发生；反应一般在较

43、高温度下发生；加入醇钠或加入醇钠或BF3等等Lewis酸脱去过渡态的质子促反应；酸脱去过渡态的质子促反应；羧酸二酯与二胺类化合物反应时，如果能生成六员环的化合羧酸二酯与二胺类化合物反应时，如果能生成六员环的化合物，则反应更易进行，活性更大物，则反应更易进行，活性更大 巴比妥类药物合成的通用方法巴比妥类药物合成的通用方法：H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO活性活性酯的应用酯的应用活性酯的应用可使反应条件温和，收率提高，广泛用于半合活性酯的应用可使反应条件温和，收率提高，广泛用于半合成抗生素、肽类化合物等结构复杂的酰胺的制备。成抗生素、肽类化合物等结构复杂的酰胺

44、的制备。例：半合成头孢菌素头孢吡肟的合成：例：半合成头孢菌素头孢吡肟的合成：侧链的活性硫醇酯与头孢母核间的侧链的活性硫醇酯与头孢母核间的N-酰化反应酰化反应酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂(RCO)2O + HNR1R2NR1R2CRO+ RCOOH酸酐是活性较强的酰化剂，反应中产生羧酸，可以自行催化；酸酐是活性较强的酰化剂，反应中产生羧酸，可以自行催化；对于芳胺，芳环上带吸电子的芳胺，可以加入酸，碱等催化剂对于芳胺，芳环上带吸电子的芳胺，可以加入酸，碱等催化剂加速反应加速反应常用的催化剂：常用的催化剂：硫酸、磷酸、硫酸、磷酸、HClO4+HNR1R2HNR1R2OCROROROOROHNR1R2CR

45、O+-HNR1R2CRORCOO 反应机理：无催化反应机理：无催化氨基的氨基的N原子对酸酐羰基的原子对酸酐羰基的C C原子进行亲核进攻，生成四面体原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态，再脱去酸根离子重排后脱去质子得到酰胺过渡态，再脱去酸根离子重排后脱去质子得到酰胺HNR1R2CRO+RCOOHROROOROHROOROROHO或HCRO+HNR1R2CRO-HNR1R2CRO 反应机理：质子酸催化反应机理：质子酸催化质子与酸酐中的氧原子结合成质子与酸酐中的氧原子结合成 盐，进一步解离出酰基盐，进一步解离出酰基正离子，同时生成一分子羧酸，酰基正离子与胺之间通过单分正离子，同时生成一分子羧酸，酰基正

46、离子与胺之间通过单分子亲电反应得到酰化产物子亲电反应得到酰化产物 单一酸酐的应用单一酸酐的应用 p107乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等例：例：HOONH2Ac2OHOONHAc如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺热则可得双酰化亚胺COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐常用于肽类、半合成抗生素类化合物的制备，使得反混合酸酐常用于肽类、半合

47、成抗生素类化合物的制备，使得反应能在较温和的条件下进行且收率较高。应能在较温和的条件下进行且收率较高。 羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐RCOHOOPClClClRCOPClOOCl混合酸酐 羧酸羧酸-碳酸混合酸酐碳酸混合酸酐CClOOEtCEtOOOEtC ClOOOCRClCClORCOOH碳酸酯光气氯甲酸乙酯在进行酰化时，先将羧酸，光气，氯代甲酸酯，碳酸酯等在进行酰化时，先将羧酸，光气，氯代甲酸酯，碳酸酯等混合，使之在三乙胺等有机碱催化下形成混合酸酐，不经混合，使之在三乙胺等有机碱催化下形成混合酸酐，不经分离直接与胺作用生成相应的酰胺分离直接与胺作用生成相应的酰胺 酰氯为酰化剂酰氯为酰

48、化剂酰氯化学活性很强酰氯化学活性很强，很容易与胺反应生成酰胺，很容易与胺反应生成酰胺反应中反应中有氯化氢有氯化氢生成，为了防止其与胺反应生成铵盐，常生成，为了防止其与胺反应生成铵盐，常加入加入 碱性试剂碱性试剂以中和生成的氯化氢以中和生成的氯化氢常用常用吡啶、三乙胺，吡啶、三乙胺，强碱性季铵类化合物等有机碱强碱性季铵类化合物等有机碱；或加入；或加入氢氢 氧化钠、碳酸钠、乙酸钠氧化钠、碳酸钠、乙酸钠等无机碱等无机碱OR-C-Cl+ HNR1R2NR1R2CRO+ HClOR-C-Cl + HNR1R2HNR1R2OCClRHNR1R2CRO-Cl-HNR1R2CRO胺的胺的N原子对酰氯羰基的原子

49、对酰氯羰基的C原子进行亲核进攻，生成四面体过原子进行亲核进攻，生成四面体过渡态，脱去氯负离子重排后得到中间体再脱质子得到产物酰胺渡态，脱去氯负离子重排后得到中间体再脱质子得到产物酰胺NClOCR+NROCCH CONH2SNHOOCCH3HNOHCCOClNH2HClSMe3SiOOCCH3H2NONEt3N+CH3CN,-25有机碱有机碱为缚酸剂为缚酸剂三乙胺、吡啶等有机碱可以中和反应中所产生的氯化氢，三乙胺、吡啶等有机碱可以中和反应中所产生的氯化氢，防止其与胺成盐而降低氮原子的亲核能力防止其与胺成盐而降低氮原子的亲核能力吡啶类有机碱在中和产生的氯化氢的同时，吡啶类有机碱在中和产生的氯化氢的

50、同时，还可以与酰氯还可以与酰氯形成络合物，起催化作用而增强酰氯的酰化能力形成络合物，起催化作用而增强酰氯的酰化能力无机碱为缚酸剂无机碱为缚酸剂氢氧化钠、碳酸钠、醇钠等无机碱也可用作酰化反应中的缚酸氢氧化钠、碳酸钠、醇钠等无机碱也可用作酰化反应中的缚酸剂。剂。NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH3(99%)在在NaH等强碱的作用下，胺基等强碱的作用下，胺基N原子上的原子上的H可以解离，形成可以解离，形成N负负离子离子，从而与酰氯顺利地发生酰化反应。，从而与酰氯顺利地发生酰化反应。u 酰化剂：活性酰胺酰化剂：活性酰胺u 被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨被酰化物：伯胺、仲胺、无机氨(NH3)

51、u 溶剂：溶剂：醚类、卤代烃类醚类、卤代烃类OR-C-N+ HNR3R4NR3R4CRO+R1R2HNR1R2酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂N的 共 轭 效 应 使 酰 胺 酰 化 作 用 弱 活性酰胺中酰胺键的活性酰胺中酰胺键的N原子处于缺电子的芳杂环上，使羰基原子处于缺电子的芳杂环上，使羰基 C原子的亲电性增强原子的亲电性增强HNR3R4NR3R4CRO+RCNNO+NHNRCNNOR3R4NH 酰基咪唑为酰化剂反应酰基咪唑为酰化剂反应酰基咪唑为常用的活性酰胺类酰化剂，可由酰基咪唑为常用的活性酰胺类酰化剂，可由碳酰二咪唑碳酰二咪唑(CDI)与羧酸直接作用制得与羧酸直接作用制得+NHCOOHOH2

52、NC(CH3)3NHCONHC(CH3)3OCDINNCNNO+RCNNO+NNHRCOOHCO2+ 其他活性酰胺为酰化剂的反应其他活性酰胺为酰化剂的反应噻唑啉酮噻唑啉酮噁唑酮噁唑酮苯并三氮唑苯并三氮唑NNNCORONCOROSNCORS120一、脂肪胺的一、脂肪胺的N-酰化反应酰化反应酰化剂酰化剂 被酰化物被酰化物溶剂溶剂应用应用羧酸羧酸伯胺伯胺仲胺仲胺无机氨无机氨(NH3)醚类、卤代烷类醚类、卤代烷类需加催化剂需加催化剂DCC、活性磷酸酯、活性磷酸酯羧酸酯羧酸酯醚类、卤代烷类醚类、卤代烷类苯类苯类羧酸甲酯、乙酯羧酸甲酯、乙酯活性羧酸酯活性羧酸酯酸酐酸酐醚类、卤代烷类醚类、卤代烷类有机酸类有

53、机酸类单一酸酐单一酸酐混合酸酐混合酸酐酰氯酰氯醚类、卤代烷类醚类、卤代烷类乙腈、乙酸乙酯等乙腈、乙酸乙酯等需加缚酸剂需加缚酸剂有机碱、无机碱有机碱、无机碱酰胺酰胺醚类、卤代烃类醚类、卤代烃类活性酰胺活性酰胺酰化能力：酰氯酰化能力：酰氯 酸酐酸酐 羧酸酯羧酸酯 酰胺酰胺 羧酸羧酸121被酰化物：被酰化物：u 被酰化物的碱性越强，亲核能力越强，越容易被酰化。被酰化物的碱性越强，亲核能力越强，越容易被酰化。u 共轭效应使被酰化物亲核性降低，反应活性下降。共轭效应使被酰化物亲核性降低，反应活性下降。u 立体位阻越大，反应越难进行立体位阻越大，反应越难进行。 胺基胺基羟基羟基 脂胺脂胺芳胺芳胺 伯胺伯胺

54、仲胺仲胺 无位阻的胺无位阻的胺有位阻的胺有位阻的胺NH2Rp-共轭因为 芳胺的芳胺的N-酰化反应酰化反应 p109 自学自学 芳胺由于芳氨基的芳胺由于芳氨基的N原子与苯环存在着原子与苯环存在着p-共轭共轭；使氨；使氨基基N原子上电子云密度降低，原子上电子云密度降低，活性较脂肪氨基弱活性较脂肪氨基弱 强碱性催化剂强碱性催化剂可使芳氨基转化成芳基氨负离子而使可使芳氨基转化成芳基氨负离子而使N原子原子亲核性增强，使酰化反应更容易进行亲核性增强，使酰化反应更容易进行NH2OCH3(CH3CO)2ONHCOCH3OCH390%NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH399%NH2NHCOCH3(

55、CH3CO)2OCH3INCOCH3MeH2ONHCOCH3ContentsContents 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 一、芳烃的一、芳烃的C-酰化酰化 二、烯烃的二、烯烃的C-酰化酰化 第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 p110p110 三、羰基化合物三、羰基化合物位的位的C-酰化酰化 碳原子上的酰化反应指的是在芳烃、烯胺、活性亚甲基，碳原子上的酰化反应指的是在芳烃、烯胺、活性亚甲基，羰基化合物等碳原子上引入羰基，从而得到醛、酮类化合物羰基化合物等碳原子上引入羰基，从而得到醛、酮类化合物

56、的反应，且有机物的碳架发生了变化的反应的反应，且有机物的碳架发生了变化的反应 如如Friedel-Crafts 酰化反应酰化反应包括：包括：直接亲电酰化直接亲电酰化 和和 间接亲电酰化间接亲电酰化直接亲电酰化：直接亲电酰化：直接将酰基直接将酰基与有机化合物相结合。与有机化合物相结合。间接亲电酰化间接亲电酰化: 将酰基的等价体将酰基的等价体与有机化合物相结合，结构中潜与有机化合物相结合，结构中潜在的被隐蔽的在的被隐蔽的酰基酰基经过处理可以恢复成经过处理可以恢复成酰基酰基Hoesch 反应反应Vilsmeier反应反应Gattermann反应反应Reimer-Tiemann反应反应均属于间接酰化均

57、属于间接酰化一些酰基的等价体例子如下一些酰基的等价体例子如下:127 芳烃的芳烃的C-酰化反应酰化反应 傅克反应傅克反应 赫施反应赫施反应 盖特曼反应盖特曼反应 维尔斯迈尔维尔斯迈尔-哈克反应哈克反应 瑞穆尔瑞穆尔-悌曼反应悌曼反应u 酰化剂：脂肪族或芳香族羧酸及其衍生物酰化剂：脂肪族或芳香族羧酸及其衍生物u 被酰化物：取代芳环、芳杂环类化合物被酰化物：取代芳环、芳杂环类化合物u 溶剂：醚类、卤代烷类、苯及其同系物、乙酸乙酯溶剂：醚类、卤代烷类、苯及其同系物、乙酸乙酯 傅克反应傅克反应 Friedel-CraftsRCOZCRO+Lewis(Z= -X,-OCOR,-OH,OR)羧酸及羧酸衍生

58、物在氯化铝或其他羧酸及羧酸衍生物在氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酸（或质子酸）催化下，对芳烃进行亲电取代，生成芳酮的反应，称为对芳烃进行亲电取代，生成芳酮的反应，称为Friedel-Crafts酰酰化反应（简称化反应（简称F-C反应）反应）RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+ 反应机理反应机理 酰化剂在催化剂的作用下生成各种活性中间体，在进行酰化剂在催化剂的作用下生成各种活性中间体，在进行傅克反应时通常是以傅克反应时通常是以离子对或酰基正离子离子对或酰基正离子的形式，或者是的形式，或者是络合物络合物的形式来参加反应的形式来参加反应以以离

59、子对离子对或或酰基正离子游离状态酰基正离子游离状态参与反应参与反应RCXOAlCl3络络合合物物( (复复合合物物) )RC OAlCl4离离子子对对RCOAlCl4+酰酰基基正正离离子子以以络合物络合物的形式与芳烃反应的形式与芳烃反应RCOXAlCl3络络合合物物( (复复合合物物) ) 芳烃与酰化剂的活性中间体进行芳烃与酰化剂的活性中间体进行芳环上的亲电取代反应芳环上的亲电取代反应，生成生成络合物络合物，脱去卤化氢后得到羰基络合物，水解得到酰化产物脂脱去卤化氢后得到羰基络合物，水解得到酰化产物脂-芳酮芳酮多数情况下可能是以多数情况下可能是以离子对或酰基正离子游离状态离子对或酰基正离子游离状

60、态参与反应的，另外一参与反应的，另外一种则是以种则是以络合物的形式与芳酮反应络合物的形式与芳酮反应; ;上述产物经用水或稀盐酸处理，溶解铝上述产物经用水或稀盐酸处理，溶解铝盐，生成的酮则可以用有机溶剂提取后经蒸馏分离获得。盐，生成的酮则可以用有机溶剂提取后经蒸馏分离获得。131 酰化剂的影响酰化剂的影响傅克反应：酰卤酸酐羧酸酯傅克反应：酰卤酸酐羧酸酯 影响因素影响因素当酰基相同时，酰化剂的活性与所用的催化剂相关当酰基相同时，酰化剂的活性与所用的催化剂相关AlX3为催化剂时其活性顺序为为催化剂时其活性顺序为 酰碘酰碘酰溴酰氯酰氟酰溴酰氯酰氟BX3为催化剂时活性顺序刚好相反为催化剂时活性顺序刚好相反 酰氟酰溴酰氯酰氟酰溴酰氯1