2型糖尿病的发病机制以及现代治疗

1、 2-12型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制以及现代治疗以及现代治疗2型糖尿病的双重发病机制型糖尿病的双重发病机制2型糖尿病的治疗药物型糖尿病的治疗药物(分类、作用机制以及靶器官）分类、作用机制以及靶器官）强化优化血糖控制的概念强化优化血糖控制的概念 安全达标、联合治疗安全达标、联合治疗尽早启用基础胰岛素的治疗尽早启用基础胰岛素的治疗2型糖尿病的发生型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症但但糖耐量正常糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴降低伴糖耐量低减糖耐量低减2型糖尿病型糖尿病细胞功能障碍细胞功能障碍saltiel &am

2、p; olefsky diabetes 1996;45:16612型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）2000 国际糖尿病中心国际糖尿病中心. 版权所有版权所有胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平空腹血糖空腹血糖细胞衰竭细胞衰竭餐后血糖餐后血糖可能发展可能发展成糖尿病成糖尿病血糖血糖 (mg/dl)胰岛胰岛功能功能（% %）(11.1 mmol/l)(7.0 mmol/l)胰岛素相对不足50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530发病发病细胞释放胰岛素的机制细胞释放胰岛素的机制ggggglut-2g

3、g代谢atpatp-k+通道通道关闭，k流出减少膜去极化ca通道通道激活ca2+内流激活ca-ca调蛋白依赖的蛋白激酶insulininsulininsulininsulininsulin胰岛素释放gck-细胞细胞常见的口服降糖药常见的口服降糖药药物药物 作用机制作用机制靶器官靶器官/组织组织-糖苷酶抑制剂阻止/延缓血糖的吸收胃肠道磺脲类/氯茴苯酸类 刺激胰岛素的分泌胰岛-细胞双胍类抑制肝糖元异生增加肝内胰岛素的敏感性肝脏噻唑烷二酮类降低脂毒性增加肌肉内胰岛素的敏感性刺激有益的脂肪重分布抑制游离脂肪酸的释放调节脂肪因子的分泌肝脏肌肉脂肪downloaded from on 11 decembe

4、r 2006总体而言，降低血糖对总体而言，降低血糖对细胞具有保护作用，可改善胰细胞具有保护作用，可改善胰岛素的分泌功能岛素的分泌功能不同类型药物对不同类型药物对细胞要求和保护细胞要求和保护 促泌剂（磺脲类、格列萘类）：促泌剂（磺脲类、格列萘类）： 要求增加分泌要求增加分泌 增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）：增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）： 要求作为奏效的前提要求作为奏效的前提 可减轻可减轻 -糖苷酶抑制剂：糖苷酶抑制剂： 不要求、可减轻不要求、可减轻 胰岛素：胰岛素： 不要求，可保护不要求，可保护 不同类型药物对不同类型药物对2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞分泌胰岛素的要求和保护细胞分泌胰岛素的要

5、求和保护胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂磺脲类磺脲类 、瑞格列奈、那格列奈、瑞格列奈、那格列奈格列本脲格列本脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈d-苯丙氨酸苯丙氨酸甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲ooonnhnhnh2nhoo那格列奈那格列奈hoohnohnosooooohohoohnhnhnhnocinoosoohnhnosooosoohnhnhnhn胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（噻唑烷二酮（ 吡格列酮和罗格列酮吡格列酮和罗格列酮 ）ppar rxrppar 激活剂激活剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mrna视黄酸视黄酸增强对胰岛素的反应增强对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增

6、加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放arner p. diabetes obes metab 2001; 3 (suppl 1):s11s19.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖- -生理性的胰岛素分泌生理性的胰岛素分泌朱禧星. 现代糖尿病学 第一版polonsky ks et al, n engl j med 1996胰岛素胰岛素 (mu/l)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:

7、00时时 间间正常游离胰岛素正常游离胰岛素 (平均平均)进进餐餐进进餐餐进进餐餐符合生理需要的胰岛素治疗方案符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础基础餐时胰岛素餐时胰岛素mccall al. in: leahy jl, cefalu wt, eds. insulin therapy. new york, ny: marcel dekker, inc; 2002:193-222.bolli gb et al. diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰岛素胰岛素水水 平平(mu/l)时间时间(h

8、)餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的益处胰岛素治疗的益处： 降低空腹及餐后高血糖降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏感性改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化胰岛素治疗的副作用胰岛素治疗的副作用： 体重增加体重增加 低血糖低血糖2

9、型糖尿病的优化血糖控制型糖尿病的优化血糖控制全面安全达标：全面安全达标： 空腹空腹-餐后餐后-空腹餐后空腹餐后-24h血糖谱糖化蛋白血糖谱糖化蛋白 量：量：hba1c7%；质：血糖波动最小质：血糖波动最小血脂、血压、体重、精神心理、生活质量血脂、血压、体重、精神心理、生活质量细胞保护：细胞保护：不促进不促进细胞衰竭（基本要求）细胞衰竭（基本要求）减轻减轻细胞负担：休息（胰岛素增敏）细胞负担：休息（胰岛素增敏）促进促进细胞修复（细胞修复（glp-1）降糖外益处：血管保护（调脂、抗炎、抗氧化）降糖外益处：血管保护（调脂、抗炎、抗氧化）2型糖尿病单药治疗的局限性型糖尿病单药治疗的局限性单药不是万能单

10、药不是万能-作用环节单一作用环节单一-降糖力度不足降糖力度不足-大剂量出现不良反应风险增加大剂量出现不良反应风险增加继发性失效率继发性失效率-磺酰脲类每年约磺酰脲类每年约10%-二甲双胍每年约二甲双胍每年约10%优化血糖控制的策略：联合治疗优化血糖控制的策略：联合治疗胰岛素胰岛素磺脲类、列奈类磺脲类、列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮噻唑烷二酮-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂2型糖尿病胰岛素治疗的现状型糖尿病胰岛素治疗的现状胰岛素应用日趋扩大胰岛素应用日趋扩大胰岛素治疗的方案呈现多元化胰岛素治疗的方案呈现多元化胰岛素类似物有替代人胰岛素之势胰岛素类似物有替代人胰岛素之势低血糖和体重增加需特别关注低血糖和体

11、重增加需特别关注2型糖尿病胰岛素治疗的新概念型糖尿病胰岛素治疗的新概念通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性针对胰岛针对胰岛 细胞功能逐年减低细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险降低一切与糖尿病相关的死亡风险ada建议：建议： 无论是无论是1型还是型还是2型糖尿病均需严格控制血糖，型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素包括使用胰岛素全新的全新的2型糖尿病胰岛素治疗理念型糖尿病胰岛素治疗理念胰岛素的选择胰岛素的选择.nph /预混胰岛素预混胰岛素 / 甘精胰岛素甘精胰岛素前提前提口服降糖药口服降糖药+ +基础胰岛素联合治疗基础胰岛素联合治疗全新的全新的2

12、型糖尿病胰岛素治疗理念型糖尿病胰岛素治疗理念前提前提 尝试模拟生理性胰岛素分泌意味着尝试模拟生理性胰岛素分泌意味着 应将应将fbg控制在控制在100mg/dl空腹血糖正常化空腹血糖正常化基础基础/ /餐时胰岛素概念餐时胰岛素概念基础胰岛素 抑制各餐之间和夜间葡萄糖产物 约占每日胰岛素总量的40%50% 餐时胰岛素 限制餐后高血糖 餐后1小时立即上升达到高峰 每餐需要整日胰岛素总量的10%20%甘精胰岛素：甘精胰岛素：有效降低有效降低hba1c 达到达到7% 的目标的目标t1-basal bolust2-lantus + oadst2-basal bolus12月月(n=60)p0.05 vs

13、nph24 周周(n=206)p=0.0007 vs 常规治疗常规治疗24 周周(n=367)ns vs nph44 周周(n=174)ns vs 3 lispro24 周周(n=58)24 周周 (n=273)porcellati f. et al.diab med 2004.21:1213-1220；insight gerstein h. diab med 2006ttt riddle m. et al. diab care 2003;26:3080-3086； apollo bretzel r. diabetes 2006; 55 (1): a76initiate yki-jarvine

14、n h diabetes 2006; 55 (1): a30； cho counting bergenstal r. diabetes 2006; 55 (1): a1056.6%6.6%6.96%6.96%6.96%6.96%6.96%6.96%6.8%6.8%6.6%6.6%567porcellatiporcellatiinsightinsightttttttapolloapolloinitiateinitiatecho countingcho countinghba1c# 为了减少低血糖的风险* 需配合oad或餐时胰岛素控制餐后血糖lantus (insulin glargine) product甘精胰岛素起始剂量推荐甘精胰岛素起始剂量推荐原先口服降糖药原先口服降糖药起始剂量起始剂量10iu/天天起始剂量起始剂量10iu/天天原先原先nph qd起始剂量起始剂量10iu/天天起始剂量同原先使用的起始剂量同原先使用的nph#原