第三章药物效应动力学

1、 第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学 Chapter 3. pharmacodynamicslxl 办公室：办公室：5051学习目标学习目标（Learning objectives）n1.掌握副作用、毒性反应、反跳现象、停药反应、掌握副作用、毒性反应、反跳现象、停药反应、治疗量、极量、治疗指数等概念及临床意义。治疗量、极量、治疗指数等概念及临床意义。n2.理解药物作用的方式、两重性；理解受体、激动理解药物作用的方式、两重性；理解受体、激动剂、部分激动剂、竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂、部分激动剂、竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂的概念、量效关系。剂的概念、量效关系。n3.了解药物最小有效量、

2、最小中毒量、致死量概念了解药物最小有效量、最小中毒量、致死量概念2学习内容学习内容 Pharmacodynamics Drug actionMechanism of actionDose-effect relationship第1节药物基本作用3第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用Section 1 Basic Effects of Drugs 两重性一、药物作用和药理效应一、药物作用和药理效应 (Drug action and Pharmacological effect)药物作用药物作用: 对机体细胞的初始作用对机体细胞的初始作用药理效应：引起的机体反应药理效应：引起的机体反应(结果

3、结果)机体组织器官原有功能改变机体组织器官原有功能改变功能增强功能增强 -RAD 血管收缩血管收缩 血压升高血压升高药物的基本表现药物的基本表现兴奋兴奋 (Excitation)抑制抑制(Inhibition)功能减弱功能减弱4 阿托品阿托品 Ml Glandsl Eyel Smooth musclel Heartl Blood vessell CNS选择性选择性(Selectivity)(Atropine)只作用一种组织只作用一种组织器官，选择性器官，选择性高，针对性强高，针对性强作用多种组织器官，选择性低作用多种组织器官，选择性低二、治疗效果block5双重性双重性治疗作用治疗作用不良反应

4、不良反应对因治疗对因治疗:消除致病因素消除致病因素对症治疗：改善症状对症治疗：改善症状治本治本治标治标副作用副作用：治疗量治疗量、 选择性低、选择性低、 转化、固有转化、固有 毒性反应：毒性反应：过量、过量、危害大、危害大、可预知可预知变态反应：变态反应： 与剂量无关与剂量无关不易预知不易预知后遗效应：后遗效应： 阈浓度以下阈浓度以下继发反应、停药反应、特异质反应继发反应、停药反应、特异质反应二、治疗效果二、治疗效果(therapeutic effect)adverse reaction6治疗剂量治疗剂量出现的与治疗无关的作用出现的与治疗无关的作用1. 副反应副反应* (Side reacti

5、on)特点：举例说明特点：特点：治疗剂量下治疗剂量下药物固有的药理作用药物固有的药理作用药物的选择性低药物的选择性低治疗作用与副反应可相互转化治疗作用与副反应可相互转化对机体影响不大对机体影响不大7口干唾液分泌唾液分泌 扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏解除迷走神经对心脏的抑制的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药(0.3mg)82. 毒性反应毒性反应* (Toxic reaction)l急性毒性 (Acute toxicity)：损坏循环、呼吸、神经系统等l慢性毒性 (Chronic toxicity)：损坏肝、肾、骨髓内分泌等 致畸胎 (Teratoge

6、nesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis)l剂量过大或过久对机体组织器官的危害性损害。剂量过大或过久对机体组织器官的危害性损害。l特点：剂量过大；药理作用的延伸；可避免；对机特点：剂量过大；药理作用的延伸；可避免；对机体危害大体危害大三三致致反反应应93. 后遗效应后遗效应（residual effect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理残留药物引起的生物效应残留药物引起的生物效应l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦4. 停药反应停药反应 (Withdrawal reactio

7、n)突然停药后原有疾病加重或症状加剧突然停药后原有疾病加重或症状加剧 也称反跳也称反跳 (Rebound reaction)l长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高105.5.变态反应变态反应（Allergic reaction )属于免疫反应，很小量即可引起，与剂量无关属于免疫反应，很小量即可引起，与剂量无关机理机理 D + P DP （半抗原）（半抗原） （全抗原）（全抗原）药物不同，反应相同药物不同，反应相同 6. 6.特异质反应特异质反应（idiosyncrasy reaction ）特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高与药

8、物固有药理作用基本一致，与剂量有关与药物固有药理作用基本一致，与剂量有关11药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用第2节量效比较副作用、毒性反比较副作用、毒性反应、变态反应、特异应、变态反应、特异质反应与剂量、药理质反应与剂量、药理作用的关系、对机体作用的关系、对机体危害程度危害程度小小 结结12第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 Section 2 Dose -effcet relationshipn一、剂量一、剂量-效应曲线效应曲线 一定剂量范围范围：药物效应强弱一定剂量范围范围：药物效应强弱 剂量剂量n 量效曲线：药物剂量为横坐标

9、、效应强度为纵坐标量效曲线：药物剂量为横坐标、效应强度为纵坐标n药理效应按性质可分为药理效应按性质可分为 量反应（个体、数量级）量反应（个体、数量级） 质反应（群体、百分率）质反应（群体、百分率） 量效关系13量反应（量反应（graded response）效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应反应的百分率表示者称为量反应如：血压的升降，心率、血糖、尿量等如：血压的升降，心率、血糖、尿量等量量-效曲线效曲线以药物浓度（对数）为横坐标，以药物浓度（对数）为横坐标，效应强度为纵坐标效应强度为纵坐标-对称的对称的S形曲

10、线形曲线从量反应的量从量反应的量-效曲线可以看出效曲线可以看出几个特定位点几个特定位点最小有效量、最大效应、最小有效量、最大效应、EC50、效价强度、效价强度见下图见下图14剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效应与剂量成应与剂量成正比正比 增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应EC50最大效应最大效应(效能效能)药物浓度（对数）药物浓度（对数）效效应应强强度度15效价强度效价强度50%效应量效应量值越小，值越小，强度越大强度越大比较效能与效价强度比较效能与效价强度效价强度与效

11、能之间无相关性，效价强度与效能之间无相关性，两者反应药物的不同性质两者反应药物的不同性质16质反应质反应（quantal response or all-or- none response）如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而是表现为反应性质的变化，则称为质反应。量的变化，而是表现为反应性质的变化，则称为质反应。质反应以阳性或阴性，全或无的方式表现，如死亡与质反应以阳性或阴性，全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与惊厥等，其研究对象为一个群体。生存、惊厥与惊厥等，其研究对象为一个群体。在实际工作中，常将实验动物按用药剂量分

12、组，以阳性在实际工作中，常将实验动物按用药剂量分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到典型的可得到典型的S形量效曲线。形量效曲线。见下图1718按药物浓度或剂量的区按药物浓度或剂量的区段出现反应率作图得到段出现反应率作图得到的是常态分布曲线的是常态分布曲线区段反应率区段反应率按剂量增加的累计阳性按剂量增加的累计阳性反应百分率作图，得到反应百分率作图，得到的是典型的的是典型的S形量效曲形量效曲线线-累计反应率累计反应率图：质反应的量效曲线药物浓度药物浓度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量

13、半数有效量(EC50或或ED50) 引起引起50%阳性反应阳性反应 50%最大效应的量最大效应的量半数致死量（半数致死量（LD50）治疗指数（治疗指数（LD50/ED50）表示药物安全性表示药物安全性反反应应率率19质反应曲线上的几个特点位点20剂量剂量50100反反应应率率%-ED50-疗效疗效-ED99LD1-LD50死亡死亡图：药物效应和毒性的量效曲线TI=LD50/ED50 治疗指数评价药物的安全性并不完全可靠治疗指数评价药物的安全性并不完全可靠 !安全范围：安全范围：LD1/ED99或或LD5与与ED95见下图0无无效效量量最小最小有效有效量量最小最小中毒中毒量量极极量量安全范围安全

14、范围效应剂量量效曲线量效曲线（Dose response curve）21治疗量治疗量常用量小小 结结量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性。量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性。药理效应强弱与其剂量大小在一定范围内呈一定关药理效应强弱与其剂量大小在一定范围内呈一定关系，即剂量系，即剂量-效应关系。效应关系。注意安全范围不等于安全系数，安全系数注意安全范围不等于安全系数，安全系数即治疗指数，安全范围是以治疗指数为依即治疗指数，安全范围是以治疗指数为依据的。据的。明确基本概念：明确基本概念：极量、安全范围、治疗指数，效能、效价强度、常用量极量、安全范围、治疗指数，效能、效价强度、常用量22

15、 第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制 Section 3 Mechanism of actionn一、药物作用机制分类一、药物作用机制分类 1.理化性质的改变：酸碱中和、渗透压理化性质的改变：酸碱中和、渗透压 2.参与或干扰细胞代谢过程：补充疗法、干扰代谢参与或干扰细胞代谢过程：补充疗法、干扰代谢 3.影响自体活性物质的分泌与释放影响自体活性物质的分泌与释放 如：麻黄碱如：麻黄碱23n5.影响细胞膜离子通道影响细胞膜离子通道 如局麻药、抗心律失常药如局麻药、抗心律失常药n6. 影响免疫功能：影响免疫功能： 如免疫增强药和抑制药如免疫增强药和抑制药n 7.作用于受体作用于受体 4.对体内

16、某些酶活性的影响对体内某些酶活性的影响如新斯的明、阿司匹林如新斯的明、阿司匹林图Ca2+对细胞功能的调节作用24二、药物与受体的相互作用二、药物与受体的相互作用n1.受体的概念（受体的概念（Definition of Receptor ）是一类能介导细胞信是一类能介导细胞信号转导的功能蛋白质号转导的功能蛋白质l 功能蛋白,细胞膜或细胞内l 可识别微量化学物质l 介导细胞信号传导内源性配体内源性配体信息放大系统信息放大系统生理、药理学反应生理、药理学反应Receptor 药物药物第一信使第一信使252.受体的特性（受体的特性（Characteristics of receptor）灵敏性灵敏性（

17、Sensitivity）：受体分子含量极微受体分子含量极微特异性特异性（Specificity）：）：特定配体与特定受体特定配体与特定受体多样性多样性(Multiple variation)：有：有多种亚型多种亚型饱和性饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关与受体数量有限有关可逆性可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换可调节性可调节性 (Regulativety)：向上、下调节向上、下调节受体脱敏受体脱敏受体增敏受体增敏n受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理

18、因素的影响而向上、下调节。应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。n调节方式调节方式n受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)：长期使用一种激：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降敏感性和反应性下降的现象。的现象。n受体增敏受体增敏(receptor hypersensitization)(receptor hypersensitization)：与受体脱敏：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用

19、拮抗剂而造成。抗剂而造成。26受体受体 配体配体生物效应生物效应大分子物质大分子物质神经递质、激素、自体活性物质、神经递质、激素、自体活性物质、药物药物条件条件亲和力亲和力内在活性内在活性激动药激动药亲和力亲和力内在活性内在活性拮抗药拮抗药亲和力亲和力 部分受体激动药部分受体激动药3.3.药物与受体相互作用药物与受体相互作用弱内在活性弱内在活性亲和力亲和力无内在活性无内在活性竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药273.13.1竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合Agonist a

20、loneIncreased agonist antagonist28Competitive antagonist激动药激动药 递增剂量递增剂量激动药激动药 对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最大效应最大效应（%）29Competitive antagonistn其作用强度：拮抗参数（其作用强度：拮抗参数（pA2）n含义：当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所含义：当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。n

21、 意义：意义：n1.pA2值越大，拮抗作用越强。值越大，拮抗作用越强。n 2. pA2判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且两者拮抗，且两者pA2相近，说明两种激动药是作用于同一相近，说明两种激动药是作用于同一受体。受体。 3.2非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist)与受体结合是相对不可逆的与受体结合是相对不可逆的, ,共价键结合共价键结合在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的增加剂量也不能恢复到无拮抗药时

22、的Emax Emax DRD+R31激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（% %）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药32小结小结 竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂是与激动剂互相竞争受体，可逆性结合的拮抗剂是与激动剂互相竞争受体，可逆性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，使激动剂的量效曲线平行右移，EmaxEmax不变不变强度表示：强度表示：pApA2 2( (拮抗指数，实验求得）拮抗指数，实验求得）为为K KD D负对数，表示亲和力，值大，拮抗强负对数，表示亲和力，值大，拮抗强非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂使激动剂的量效曲线右移，使激动剂的量效曲线右移，Ema

23、xEmax压低压低334.受体的类型受体的类型(Receptor classes )nG- 蛋白耦联受体蛋白耦联受体n配体门控配体门控离子通道受体离子通道受体n酪氨酸激酶活性受体酪氨酸激酶活性受体n细胞内受体细胞内受体n 其他酶类受体其他酶类受体34=肽链，肽链，7 7个个 - -螺旋反复穿过细胞膜螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有细胞内部分有GPGP结合区结合区,1. G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与（GP:鸟苷酸结合调节蛋白简称，两

24、类：GS;GI ）AD,5-HT,M-Ach,DA,PG35 l GS ：lGi：G-G-蛋白蛋白 ( (鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白) )ATPcAMP ATP cAMPGP、受体类型及效应 两两 类类36细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由 、 、 亚单位组成亚单位组成激活激活AC 抑制抑制ACG蛋白蛋白受体受体效应效应/信号途径信号途径Gs肾上腺素能受体肾上腺素能受体胰高血糖胰高血糖组胺组胺5-HT激活腺苷酸环化酶（激活腺苷酸环化酶（AC）使使cAMP增多增多Gi1Gi2Gi3肾上腺素能肾上腺素能Ach(M受体受体)阿片受体阿片受体5-HT抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶(AC)使使cAMP减少减少开放心肌钾通道开放心肌钾通道372.配体门控配体门控离子通道受体离子通道受体（Ligand-Gated Channels）受体：单一肽链反复受体：单一肽链反复4次穿过细胞膜次穿过细胞膜-亚单位亚单位4-5个亚单位组成。个亚单位组成。受体活化受体