[说明]美国FDA“目标产品特性(TPP)指导原则(草案)”介绍

1、“目标产品转性”星提高创新药临嫌开发效率的管sxm少国fta “目标产品特性（ip0指导原则（草案）”介绍药品审评中心审评五部 彭健摘要众所周知，创新药开发耗资巨大、周期长而且成功率非常低。因此，如何提高 创新药临床开发成功率、开发效率和缩短临床开发周期一直是国际人型制药企业十 分关注的主题。十几年来，从开发管理角度考虑设置合理的冃标产胡特征（1pp , 并以其为主线和日标來全程、冇效地指导和规划创新药临床开发和研究，已成为国 际上创新药临床开发的一条宝贵经验和重要的管理理念。也是提高申办者与管理当 局在临床开发的各阶段（尤其是技术审评和会议）交流过程中提高效率、获取管理 者建议的重要手段和工

2、具。这种“以终为始”地促进临床开发的管理理念和工具口前在我国的创新药开发 和注册管理屮还未被广泛认同和应用。在我们的创新约临床技术审评过程屮发现的 诸多问题如适应症定位不清、临床开发计划僵化而缺乏渐进性、临床试验设计出现 垂大失误、上市后安全性存在严垂担忧等都与临床开发之前和开发过程中对目标产 品特征（1p0和将来说明书主要内容（尤其是产品临床适应症人群）的定位缺乏清 晰认识和预设有关。本人热切地希望文小关-ttpj&与阳岐术审评和会议交流屮的作用、的主要 内容和撰写（包括多个案例）等的简要介绍（仅从促进企业与管理当局交流角度阐 述），能有助于提高我国创新药开发企业对1pf价值的认识，

3、促进1h柱我国创新药 临床研发和新药注册小的应用，从而为推动我国创新药开发的健康发展起到应有的 作用。同样，如何认识和应用1w临床开发的管理理念和工具，调整我们的技术 审评理念，也是我国药品技术审评和审批管理人员应该结合我国临床研究和评价面 临的关键问题和现实可操作性来前瞻性思考的一个重耍课题。、前言fdai标产品特性（tfe指导原则的忖的旨在为申办者（sponsor）和药物评 价研究中心（cder）的审评人员提供有关冃标产品特性（target product profiles, ipps）方面的信息。th是以表格的形式表述的一份药物研发计划一览表。申办者填 写-份1pr并提交给相应的fw评人

4、员，可以增进双方就某一特定药物研发计划 之间的交流。提交是属于一种自愿的行为。本指导原则中阐述了 tpffi勺用途、优势以及如何充分利用tpr本指导原则也为 如何撰写提供了指导，并列举了有关案例的学习，旨在阐述tpf的用途。本指导原则所提及的'药物包括人用药物和治疗性生物制品。二、背景在1997, fe”利制药企业冲办者合作成立了一个临床研发工作组（clinical development working group），讨论了有关促进申办者与fdw药物研发过程中进 行相互交流等事宜。该工作组提议通过使用一个模板（tmplate）该模板可提供有 关药物说明书特征的设想），以加强申办者与f

5、d忆间的相互交流与i办作。此模板被 命名为口标产品特征。ft阳申办者主办的以啊主题的会议交流经验显示，卫税一个有效的管理工 具（实例见附录a） o在药物研发期间，申办者与ft蛙间的有效交流可使后期药物 研发失败的风险最小化，并提高适时获取令人满意的安全性及有效性数据的可能性， 完善说明书的内容并可缩短整个药物的研发周期。三、tpp的描述和提交ttp的益处l th的用途tpf旨在为整个药物研发过程中（从提交临床研究申请前或提交临床申请至上市 后增加新适应症或对说明书作其他重大修改）申办者与fw行讨论提供一种格式。 td蕴涵以终（开发冃标）为始（启动各期临床研究）的理念（可以理解成一始终牢 记用开

6、发目标引领临床研究的理念）。具体来讲，就是申办者详细列出（明确）说 明书的设想，也即药物开发计划的具体冃标，和支持说明书设想的拟提交的具体试 验和相关中报文件，从而通过这种tpr孩式增进与啟间的建设性对话。中办者希望 在说明书（预期版一ideal version）中声明的内容对临床试验设计、实施和分析具 有指导作用，可以使临床研发效率最大化。理论上，最终版将与新药上市申请 （n沟 或生物制品许可申请（bu）中捉交的带有注释的说明书样稿类似。2 ip啲特征理论上，tp删述了药物研发计划的整体意图，并提供了研发特定时间点的信息。 通常根据药品说明书屮的关键条h来撰写1pb并将药物研发活动m药品说明

7、书屮拟 表达的具休设想有机地结合在一起。中办者可以草拟并更新该模板小拟用于支持说 明书屮特定声明的相关条目内容。屮办者在拟与fw评人员通过讨论明确产品最重 要的研发冃标时，也可以使用上述更新后的哪 1to份动态的总结，随着药物 研发知识的积累而变化。为了充分利用建议定期对映行更新，使其能反映 出最新的药物研发信息和临床研发计划的变化。一般而言，最终版tr通常比带有注解的说明书样稿简略，这是因为tff仅概要 地阐述了药物研发活动和设想。鉴于对申办者的药物研发进程的考虑，早期的1pp 可能会比较简略。s提交iff的益处一份条理清晰的1w 以减少申办者介绍药物研发历史之需，从而节省针对相关 问题的会

8、议讨论时间。申办者在使用tpr时，还可以将已经讨论过的条目和内容与目 前或将要讨论的重点条目区分开，以便能够流畅地叙述与fw评人员的交流过程。 该做法可以避免重复评价已确立过的条目，除非研发1=1标改变或出现新的科学问题。 在提交新药或生物制品许可申请前的会议上（preila meeting） , tpp 的应用至关重要，此时th能帮助fem的审评人员重点关注申办者的开发日标，而当 申办者提交叫械831寸，iff能帮助其确认先前讨论过的条口并未改变。在简述性文 件（brief ingdociment）中，申办者可以通过tpr使fd或与该项口有关的屮报人员迅速了解更新后的信息。iprj使申办者与

9、 吸间以最有效地方式进行交流，这些互动都是针对开发计 划中清晰阐述的口标而展开。从而使申办者实现预期口标，即一种安全有效药物的 批准和期望的说明书内容。是专利药物dm件的内容之一。4 if环具有的属性提交tpp屈自愿行为，也不是批准召开有申办者参加的ii期临床结束 （end-of-phase 2 eep2）会议或其它会议所要求的。对于申办者而言，ipf并不暗示或明确要求申办者实现所有的既定目标。提供tpp 总结并非强制性要求申办者（将来）申请捉交的说明书样稿与1pj的一样。对于言，tpf并不表明fw诺或有义务确保所得结果和证据一定能支持药 物获得批准。fma可了 1h的部分或全部内容，也不表明

10、fw诺将来批准的止式说 明书的文字内容与其完全一致。5 th可作为简述性文件的一部分近年来fw布的管理规范及相关建议提供了一-种固化的机制（standardized mechanisms）,來帮助屮办者规划药物开发策略、提交研发提议供fw评，和开展 框架性对话以了解fm寸药物开发规划各个方面的想法等。特别是与bop陰议（end of mse ii neetin3有关的规定（21 cfr 312 47旧）、针对fwr产品的与申 办者仲请者的正式会议的企业用指导原则和特殊方案评估（special protocol assessment）的企业用指导原则，为屮办者与评人员就药物研发计划（develo

11、pment programs）开展积极对话创造了良好的条件。-与被核准进入快速通 道的药物或牛物制品、治疗严垂损害功能或危及牛命疾病的药物（21 cfr 312 82） 以及实施加快审批的药物或牛物制品（21 cfr part 314 subpart h）相关的这些 fw法规与指导原则，进一步认可并推动了这种积极的对话。而1h总结乂进一步强 化了对积极对话价值的认可。tpf促进申办者更认真准备简述文件（beefing docurent）,从而可以为与审评人员的富有建设性的垂要会议的召开提供基木保障。针对申办者与审评人员之间的会议，fw时品正式会议的企业指导原则中阐 述了如下要点：（1）申办者应

12、准备并提交一份简述性文件（也称为信息包），其中包括申办者 临床研发计划方而的特定信息以及申办者提出的拟获得审评人员反馈的具体问题。（2）审评人员将在会议z前对背景资料以及屮办者的问题进行评价与讨论。（3）会议交流将禺绕提交给审评人员的有关问题展开，并提供富有建设性的反 馈意见。tp助该简述性文件提供了框架,并有助于申办者展示整个药物研发冃标中所有 的医学或科学信息。本身有助于建设性反馈意见的获得和维护，促进哄j中办 者z间的相互理解，这对药物的成功研发是至关重要。申办者提交的tpf以及审评人员与申办者z间就该1p啲讨论情况均会在fi漳 方会议记录中得到反映。对于此类会议，tf®各作为

13、fw方会议记录的附件。%1. tpp的撰写l针对说明书内容设想的tip通常情况下，7w简要总结一些具体的试验（计划开展和已经完成的），这些试验将为说明书设想（labeling concept）的每一个结论提供依据。应按药品说明 书的主要条口來对应性地进行iff内容的撰写。tpffi勺模板见附录环iic其中详尽阐 述了我们建议申办者在每一条款中应当涵盖的信息。申办者可根据会议的性质（当 1pf是用于与fd会议的资料准备时）选取以下主耍说明书条目：（1）适应症和临床 用途、（2）用量和用法、（3）剂型和规格、（4）禁忌症、（5）警告和注意事项、（6）不良反应、（7）药物相互作用、（8）特殊人群应用

14、、（9）药物滥用和依赖 性、（10）药物过量、（11）制剂特性描述（description）、（ 12）临床药理学、（13）非临床毒理学、（14）临床试验、（15）参考文献、（16）供应灰:存和处理、 （17）患者咨询信息。建议申办者釆取如下步骤撰写ipr（1）中办者根据药物、研发阶段以及拟与审评人员讨论的问题或事项，填写相应 条目下的内容（见附录bfllc后者为一份完整的例）。申办者可以删除一些没 有相关性的条冃或新增一些条冃。每一条冃应包括如下内容：a目标。该项内容应包括申办者希望基于计划实施试验的结果而获得批准的说明 书内容。h支持目标的证据来源。该项内容应包括已经完成的或计划开展的用于

15、支持冃标 的概述性信息。此外，还应包括试验方案代码、序列号和提交日期，这有助于引导 关于整个研发计划、临床试验数量以及中办者如何开展这些试验等方面的讨论。也 可以包含这些临床试验的附加信息。q附加信息。木项内容应包括有助于增进相互交流与了解的其他信息，如与fw 评人员的讨论日期、研发进展、讨论的关键点、讨论的主要事项、存在的问题等。 鼓励屮办者利用本项内容，以便使所提供的资料更为明了。在1pf文件撰写过程小，为避免对1h文件内容的重复审阅，中办者应标明哪些 条目已经与审评人员讨论过以及与审评人员交流的相关信息。如杲适用的话，申办 者应在tpfh标、注解或附加信息条目 11对此予以标明。（2）如

16、果需要时，中办者应对临床开发里程碑（milestone）栏的内容（指开发过 程中与fw会讨论或提交申请等重要事件，涉及pre-ind indsutmissioa bdp1. hf2a b0p2/pr-phase3. prhwblz等）进行更新（该栏位于th的顶端）。申 办者每提交一份更新模板时，都应当标明新版本的日期。（3）申办者应在相应里程碑阶段更新模板并着重突出新的信息。在实施1w,申 办者可继续采用1pf进行说明书定稿的讨论。2针对广告宣传声明（pramtional claims）的ipb tpm助于就提出的推广宣 传声明和 娥产品推广用信息，以及用于支持这些声明的具体试验资料等与fw评

17、 人员展开建设性对话。1w使药物研发活动m提出的具体宣传设想有机地联系在一 起。针对推广宣传刑勺冃标、注解和附加信息的撰写步骤的建议与针对说明书设想 的相似。a与其他计划的关联tpf是对fd幻制药屮办者共同参与的英他项|=|的完善。自200奸叨16以來,fw起了关键路径行动（critical path initiative），并发布了题为“创新垂 濫 新药关键路径的挑战与机遇”的报告。在该报告中，为，口前存在加速新 药产品研究和开发步伐的重大机遇。该报告着重强调了对药物发现或从 吨了阶段至 药物获得批准期间的新工具的需求。由于1pf促进了申办者与fe蛙间的建设性讨论 与了解。因此，1p克有潜力

18、的一个关键路径工具。四.结论翊口中办者均已认识到在药物早期研发阶段的会议上使用所带来的好处。 th的使用能提高申办者与吸间的互动与交流效率。th有助于申办者药物研发小 组和fw评人员着重于药物的研发冃标（以预期的药物说明书内容表示）。如果使 用得当，卫羽各有助于在药物早期研发阶段阐述相关的问题和事项，以减少药物后期 研发失败等情况的出现，并缩短整个药物研发的周期。附录a某一抗菌药物研发期间采用tf啲优势自 1999-200眸期间，抗感染药物部门（division of ant iinfective drug products , dmdb在某一抗菌药物的ii期、iii期研发中，与申办者一道率先

19、启用 ttpr该药物是一种新分子实体，中办者希望找到多个适应症，也希望同时开发三个 剂型。这一目标给该药物研发过程带来了新的挑战。但是，同时也被双方认为是一 个应用1pf的良好实例。抗感染药物部门提议在召开bdp陰议之前，专门组织一次会 议，与巾办者面对面讨论有关寧宜。此次1p陰议帮助屮办者阐明了日前支持其预期适应症所需获取的数据。1h中 所声明的内容被作为研发计划的关键因素而加以鉴别和讨论。此次与抗感染药物部 门的会议对阐明相关科学进展和审评管理问题是有帮助的。上述讨论为申办者提 供了清晰阐述其预期说明书设想的机会，并确信fmv支持1ppi1提出的说明书设想 的临床研发计划感到满意。因此，t

20、r增进了 fi阳中办者之间有关现有研发计划能 否支持该抗菌药物的研发以及口标说明书声明内容是否适合等方面的讨论。在整个药物研发期间，获取了新信息后即可对th进行了更新。当开发计划取得 进展时，申办者又可向抗感染药物部门寻求了进一步的指导。ft哙议记录和咨询意 见中引用了最新版本的ipr这提高了书面交流和会议交流的效率。在整个ii、iii期 研发期间，1pf被作为一份有价值的支持性文件，该文件提供了历史背景资料，增进 了申办者与fe舷间交流和了解。该申请获得了优先审评权，在六个月审评期的第五个月，申办者与fw评人员 在咨询委员会会议上出具了该药物的研发计划的相关数据。即使如此，在说明书磋 商时仍

21、然存在挑战，但翊口中办者均认为应用tpe是 抄用于严重及威胁生命疾病产 品成功通过首轮审评并获得批准的必不可少的因素。在该产品获得批准后，继续应用了 来引导进行说明书增加适应症的讨论。th范例（适应症）目标产品特征:药物名凉1适应症和应用目标支持目标的证据来源绝经后骨质疏松症药物适用于绝经后妇女骨质疏松症的治 疗和预防。骨质疏松症治疗:对于患有骨质疏松症的 绝经后妇女，本品可降低其椎骨骨折发生 率，提高骨矿物质密度（h42）o骨质疏松症预防:用于具有患骨质疏松症 风险以及那些希望提高或维持骨矿物质 密度、降低骨折风险的绝经后妇女。试验方案too0oo1：已经完成的剂量范围 探索试验支持iii期

22、临床注册临床研究。试验方案tooh02计划开展的试验，试 验方案尚未提交。试验方案too0oo3：试验方案将于2008 年勿提交。附加信息：fd妾受试验方案toohzfd试验方案沖提出的生物标志物。试验方案t00h3各向fw请特定试验方案评价。申办者拟提交一份心 该iw 临床药理资料包（简述文件中的条目開i附录d以 及拟开展的那的骨质疏松症预防试验和阡的骨质疏松症治疗试验数据作为支持。 fw 否同意该临床药理资料包和iii期注册试验足以支持所捉出的该药绝经后妇女 骨质疏松症适应症？在ini冲报前的会议上，fix旨出在申请骨质疏松症适应症时，需要有拜的有关骨折 方面的数据。如果骨质疏松症治疗试验

23、獰屮期分析的数据显示椎骨骨折风险明显下 降时，fw否会同意提交iw附录g目标产品特征模板（完整）目标产品特征：药物名称1适应症和应用目标支持目标的证据来源声明该药物用于某一确认疾病或者用于支持这些口标的已经完成或计划开疾病状态的治疗、预防或诊断，或声明该药物用于某一疾病或疾病状 态的重要临床表现的治疗、预防或诊 断，或声明该药物能够缓解某一疾病或综 合症的相关症状，或声明该夯物仅适用于与某一主耍治疗方式联合使用展的试验的总结资料：试验方案代码，序列号，提交日期在列举试验时，需考虑：获取支持所选亚组患者安全性和疗 效证据的冃的（如应用的限制）用于患者选择或监测的试验（如敏感 性试验）该药是否长期

24、使用应获取哪些证据来支持对照品的安 全性或有效性2剂量和用法目标支持目标的证据来源对每个适应症，均需从下述方面了以陈 述：给约途径常用推荐剂量安全和有效的剂量范用暴露（剂量或血液水平垠应相互关 系，如果有的话）剂量间隔或剂量递增方案非慢性治疗时的常用疗程剂量调整（如，特定基因型、儿科患 者、老年患者、或有肝肾功能障碍的 患者）指导用药剂量的试验（如，目标血浆 水平、有效药物浓度范围、反应生物 标记物）用于支持推荐剂量和给药途径下安全性 和有效性的已经完成的或计划开展的临 床试验的总结资料试验方案代码、序列号、提交日期3剂型和规格目标支持目标的证据来源包括现有的剂型信息，如规格或含量 （以公制表

25、示），并描述剂型的鉴别 特性己经完成的或计划开展的用于支持剂型 和规格的总结资料：试验方案代码、序列号、提交日期4禁忌症目标支持目标的证据来源。列举可能需禁忌该药物应用的情况，包 括：c经完成的或计划开展的用于支持本忖 标的资料总结：导致损伤风险增大的年龄、性别、联 合治疗或疾病状况等因素试验方案代码、序列号、提交日期限制其使用的不良反应或，描述该类药物禁忌症的文献来源 已知的、非理论性的危害5警告和注意事项目标支持目标的证据来源包括从安全性角度考虑，具有临床意义的 不良反应、潜在安全性危害以及用药限制 的描述（当药物临床开发过程屮出现了确 立或怀疑这些问题的合理证据时）。无需 阐述英因果关系

26、。包括为安全用药而实施的特殊护理的信 息，如在说明书任何其他条忡屮未耍求的 注意事项。c经完成的或计划开展的用于支持本忖 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交期或，描述该类新药具有显著不良反应的文 献来源。确定所有有助丁追踪患者反应或鉴别潜 在不良反应的实验室检查项目。6不良反应目标支持目标的证据来源。根据全部的安全性数据，描述药物的总体 不良反应特征。列举该药物出现的不良反 应以及具有相同药理学活性及类似化学 结构药物的不良反应（如果有的话）。在 不良反应清单中，应根据身体系统、反应 严重程度或发牛率递减顺序或综合考虑 这些因素等，对不良反应进行分类。同一已经完成的或计划开展的用于支持木

27、口 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交日期类別不良反应应按其发生率递减顺序列 出。包括药物开发计划中阐明不良反应与某 -类药物和关的试验。7药物相互作用目标支持目标的证据来源。描述有临床意义的药物相互作用，包括l 观察到的或预期的（如，其他处方药物或 非处方药物、某儿类药物、以及柚子汁或c经完成的或计划开展的用于支持本忖 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交日期食品添加剂等食品）；如何防止药物与商 物相互作用的可行性建议；（描述已开展 试验的结果或综合性安全性总结的评价 意见）；药物与实验室检查的相互影响（l 知药物对实验室检查结果的干扰）8特殊人群应用目标支持目标的证据来源考虑如下

28、事项：与该用药人群相关的用药限制、监测 需求、特定危害、反应差别或其他信 息。已经完成的或计划开展的用于支持本1=1 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交日期如果没有计划开展特殊人群药物试验，说 明理由。& 1妊娠（如果药物不全身吸收，可以省略本项） 致畸作用：妊娠毒性分级f b c d x非致畸作用：对生殖、胎儿或新生儿的其他影响。分娩：分娩期间用药对母亲、胎儿、产程、分娩和新生儿后续生长的影响。8 3哺乳母亲：如果该药物可金身吸收，应包含药物经人乳汁排泄以及对婴儿影响 的信息。当己经检测到或者怀疑可检测到药物时，描述动物后代观察到的相关不 良事件或其潜在致癌性。& 4儿

29、童应用：儿科人群牛至1眇）使用该药物的相关描述。说明与儿科人群相 关的使用限制、监测需要、特定危害、反应差别以及其他信息。s 5老年应用：老年人群（年龄26陟）使用该药的相关说明。说明与老年人群相 关的使用限制、监测需要、特定危害、反应差别以及其他信息。&6其他项：该药在其他特定人群（如肝肾功能障碍患者）的使用。9药物滥用和依赖性目标支持目标的证据来源。包括如下条h （若适于本药物时）：己经完成的或计划开展的用于支持本口 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交日期a 1管制药物：预期的dm（禁药管制机构）方案。9 2滥用：确定滥用类型以及与其相关的不良反应。确定极易感患者人群。9 3

30、依赖性：讨论潜在的依赖性，描述精神依赖或生理依赖的特征性反应。10药物过量目标支持目标的证据来源捉供如下特定信息：与药物过量相关的体征、症状以及实 验室结果药物过量引发的合并症（如，器官毒 性）与毒性或死亡相关的生物液体中药 物浓度引发症状表现的单次过量的药量，可 能危及生命的单次过量的药量该药物是否可以透析推荐的常规处理方式己经完成的或计划开展的用于支持本目 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交日期11药物特性目标支持目标的证据来源包括专利药物名称和己确定的约物名、剂 型和给药途径、定性和定量成分、药理学 或治疗学分类、其他重要的理化特性。已经完成的或计划开展的用于支持本fi 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交口期12临床药理学目标支持目标的证据来源包括简明、客观的临床药理学和药物对人 体作用的总结。在本项内容中，可描述药 物药理活性，如，作用的生物化学或生理 机制、动力学信息、吸收程度、生物转化 途径、原形药物的百分比、代谢产物、半 衰期（包括治疗和毒性剂量水平下体液中己经完成的或计划开展的用于支持本口 标的资料总结：试验方案代码、序列号、提交口期如果适用，需要在木项标题下增设一个分 项（如，12 4微生物学），将抗微生物的清除浓度）、血浆蛋白结合率、特定器 官或胎儿的吸收程度、通过血彌屏障的 能力等。包括如下分项：药物的所有微牛物学信息纳入本分项之 中。12 1