抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治

1、1抗氧化应激治疗抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治与糖尿病并发症的防治本文由医学百事通高端医生网提供本文由医学百事通高端医生网提供在线咨询医生在线咨询医生网址：网址：http:/2主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标 高血糖诱导的反应性氧化产物（ros) 氧化应激与糖尿病并发症 -硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂 -硫辛酸的临床评价：sydney trial3受累组织或器官 发生的变化并发症 眼睛眼睛视网膜的神经组织结构和小视网膜的神经组织结构和小血管受损血管受损 视力下降，白内障，视力下降，白内障，最终可能失明最终可能失明肾脏肾脏肾脏的血管变厚，血液不能肾脏的血

2、管变厚，血液不能正常滤过正常滤过 ；蛋白漏入尿中；蛋白漏入尿中肾脏功能减退；肾衰肾脏功能减退；肾衰竭竭 皮肤皮肤皮肤的血供变差，感觉丧失，皮肤的血供变差，感觉丧失，导致重复受伤导致重复受伤 溃疡、深部的感染溃疡、深部的感染（糖尿病溃疡）；愈（糖尿病溃疡）；愈合差合差 糖尿病导致的器官并发症 4受累组织或器官 发生的变化 并发症 血管血管大、小血管壁受损大、小血管壁受损,以致血管不能正常以致血管不能正常输送氧气输送氧气,并可能发生渗漏并可能发生渗漏.动脉粥样硬动脉粥样硬化斑块形成并阻塞大中型动脉化斑块形成并阻塞大中型动脉循环不良导致伤口愈合差，循环不良导致伤口愈合差，心脏病、卒中、手足坏疽、心脏

3、病、卒中、手足坏疽、阳痿及感染阳痿及感染 神经神经葡萄糖代谢异常及血液供应不足导致葡萄糖代谢异常及血液供应不足导致神经病变神经病变 一侧或两侧下肢突然或逐一侧或两侧下肢突然或逐渐无力；手足感觉减退或渐无力；手足感觉减退或疼痛；神经的慢性损害疼痛；神经的慢性损害 自主神经自主神经调控血压及消化过程的神经受损调控血压及消化过程的神经受损 血压波动；吞咽困难及消血压波动；吞咽困难及消化道功能改变，伴有腹泻化道功能改变，伴有腹泻 糖尿病导致的器官并发症 5如果如果 “如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题” 第64届ada大会banting奖得主brownlee博士6糖尿病的治

4、疗目标糖尿病的治疗目标 控制血糖 饮食调整和身体锻炼 血糖的药物控制 胰岛素替代治疗 口服降血糖药物：促泌剂、增敏剂、糖苷酶抑制剂等 控制血糖的主要目的是预防并发症的发生 并发症的治疗7诊断诊断-治疗技术的发展治疗技术的发展igr(igf/igt)代谢综合征血糖控制并发症治疗和预防l血糖水平的诊断切割点在逐渐向低处移动l临床分型在向着病因学分型方向迈进l并发症的治疗和预防越来越受到重视*8主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标 高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ros) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症 -硫辛酸，硫辛酸，氧化应

5、激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂 -硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：sydney trial9回顾：自由基的生成回顾：自由基的生成 + e- + e- + e- + e - o2 o2-. h2o2 oh h2o 超氧化物自由基超氧化物自由基过氧化氢自由基过氧化氢自由基羟自由基羟自由基2h+h-,h2oh-10反应性氧自由基反应性氧自由基 (ros, reactive oxygen species) 由氧诱发的自由基称为反应性氧自由基由氧诱发的自由基称为反应性氧自由基 如超氧阴离子（如超氧阴离子（o2-）、羟自由基（）、羟自由基（oh）等非脂性自由基。）等非脂性自由基。 氧自由基与多聚不

6、饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物如烷自由基（如烷自由基（l-）、烷氧基（）、烷氧基（lo-）、烷过氧基（）、烷过氧基（loo-）等属于脂性自由基等属于脂性自由基 反应性氧自由基的性质极为活泼，易于失去电子反应性氧自由基的性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或夺取电子（还原），特别是其氧化作用（氧化）或夺取电子（还原），特别是其氧化作用强，具有强烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作强，具有强烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作用用11高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ros)来源来源 共同机制共同机制线粒体超氧化物生成过多线粒体

7、超氧化物生成过多ref: brownlee m. nature. 2001, 13; 414(6865): 813-20 12细胞代谢过程中，线粒体将葡萄糖和氧细胞代谢过程中，线粒体将葡萄糖和氧转换为能量。氧自由基也作为通常的副转换为能量。氧自由基也作为通常的副产品形成。产品形成。高反应性氧自由高反应性氧自由基可与其他分子基可与其他分子绑缚在一起，损绑缚在一起，损伤细胞蛋白和细伤细胞蛋白和细胞膜。线粒体内胞膜。线粒体内的的dna分子本身分子本身也非常易感也非常易感线粒体内dna损害细胞核内dna损害细胞膜损害细胞膜染色体线粒体能量氧自由基（超氧化物）氧自由基（超氧化物）与未配对电子（黑点）与未

8、配对电子（黑点）超氧化歧化酶防御氢过氧化物过氧化氢酶机体抗氧化防御通过压制大多数但不是所有的自由基机体抗氧化防御通过压制大多数但不是所有的自由基来限制损害。例如，超氧化歧化酶帮助将氧自由基超来限制损害。例如，超氧化歧化酶帮助将氧自由基超氧化物转换为氢过氧化物（也有害），氢过氧化物接氧化物转换为氢过氧化物（也有害），氢过氧化物接着在过氧化氢酶帮助下被转换为氧分子和水分子着在过氧化氢酶帮助下被转换为氧分子和水分子ros的损害及机体的生理防御的损害及机体的生理防御13rosros的危害的危害细胞膜磷脂蛋白质合成dna 合成14ros过多，氧化应激引起链式氧化反应过多，氧化应激引起链式氧化反应超氧阴离

9、子（超氧阴离子（o2-)羟自由基（羟自由基（oh）h2o2氧化应激氧化应激（osos）氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大activating stress sensitive pathways高血糖高血糖葡萄糖代谢异常葡萄糖代谢异常反应性氧自由基（反应性氧自由基（ros）产生过多）产生过多或抗氧化酶类活性下降或抗氧化酶类活性下降糖尿病并发症直接破坏血管细胞间接破坏细胞内的基因表达15 过度热量摄入过度热量摄入/ /运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发肪酸增高，引发氧化应激氧化应激 细胞细胞氧化应激氧化应激功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病 肌肉

10、、脂肪肌肉、脂肪组织氧化应激组织氧化应激胰岛素抵抗胰岛素抵抗 内皮细胞内皮细胞氧化应激氧化应激内皮功能失调内皮功能失调 动脉粥样硬化，动脉粥样硬化，发生心血管疾病发生心血管疾病 3 3者之间的互动加重损害者之间的互动加重损害细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局antonio ceriello ，atvb. 2004;24:81616人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质antioxidant insides the body 人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体对抗过氧化物（自由基）的第一道防线对抗过氧化物（自由基）的第一道防线 可以在

11、过氧化物产生时即刻发挥作用可以在过氧化物产生时即刻发挥作用 利用氧化利用氧化-还原作用，将过氧化物转化为毒害还原作用，将过氧化物转化为毒害较低或无害的物质较低或无害的物质17人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质antioxidant insides the body 超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, sod) 谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, gshp) 过氧化氢酶（过氧化氢酶（catalase） 低分子抗氧化物质：低分子抗氧化物质：vit c, vit e, gsh 清除对细胞有毒性作

12、用的自由基清除对细胞有毒性作用的自由基 生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态平衡状态18氧自由基 ( ros )o2 （超氧阴离子）ho （羟自由基 ）o1/2 （单线态氧） h2o2 （过氧化氢）loo （烷过氧基）抗氧化防御系统超氧化物歧化酶（sod）过氧化氢酶（cat）谷胱甘肽过氧化物酶（gst ）vit evit cgsh机体的氧化与抗氧化19体内抗氧化物质的局限体内抗氧化物质的局限 不可口服补充不可口服补充 进入胃时会被胃酸破坏而失效进入胃时会被胃酸破坏而失效20主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗

13、目标 高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ros) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症 -硫辛酸，硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂 -硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：sydney trial21氧化应激（氧化应激（os，oxidative stress ） 氧化应激是指组织或细胞中自由基氧化应激是指组织或细胞中自由基/ /抗氧化物比值不抗氧化物比值不平衡的状态平衡的状态尤指自由基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡状态尤指自由基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡状态 氧化伤害氧化伤害多链不饱和脂肪酸、糖类、蛋白质及核酸多链不饱和脂肪酸、糖类、蛋白质及核酸

14、对细胞氧化还原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产生影对细胞氧化还原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产生影响响 氧化应激严重伤害细胞周期及凋亡过程22ros损伤的主要靶器官损伤的主要靶器官v血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。v内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。v糖尿病早期既已存在内皮功能降低糖尿病早期既已存在内皮功能降低v在糖尿病前期亦存在内皮功能降低在糖尿病前期亦存在内皮功能降低2324硝基酪氨酸硝基酪氨酸 ( mol/l)r=0.38p0.02血糖血糖 (mmol/l)2 2型糖尿病患者的氧化应激型糖尿病患者的氧化应激随

15、血糖水平升高而增加随血糖水平升高而增加ceriello a et al. circulation 2002;106:1211-8.25高血糖引起高血糖引起ros增多的原因增多的原因 葡萄糖的自氧化葡萄糖的自氧化:有研究证实高糖环境下的内有研究证实高糖环境下的内皮细胞，可通过皮细胞，可通过pkc依赖的依赖的nadph氧化酶的氧化酶的激活来刺激激活来刺激ros的产生。的产生。 糖基化及晚期糖基化终产物的形成糖基化及晚期糖基化终产物的形成:age可与可与rage相互作用并诱导氧化应激，增加相互作用并诱导氧化应激，增加vcam-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮的表达，并增加单核细胞粘附于内皮 多元醇

16、途径多元醇途径 :26ros增多的病理生理意义增多的病理生理意义 血管内皮细胞受损血管内皮细胞受损 ：ros可释放到细胞外，可释放到细胞外，失活失活no而损伤内皮功能而损伤内皮功能 血管平滑肌受损血管平滑肌受损 ：平滑肌细胞的生长、增殖、：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大移行及肥大 age与与nfb ： 它激活那些与炎性过程有关它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如的基因转录，如tnf-、细胞粘附分子、细胞粘附分子1及血及血管内皮生长因子。管内皮生长因子。 对骨骼肌葡萄糖转运的作用对骨骼肌葡萄糖转运的作用 27糖尿病的血管并发症 血管内皮细胞直接暴露于高血糖环境中，是高血管内皮细胞直接暴露于

17、高血糖环境中，是高血糖的所致氧化应激主要靶细胞血糖的所致氧化应激主要靶细胞ros通过激活聚（adp-核糖基）聚合酶(parp)抑制gapdh细胞浆细胞浆高血糖ros parp细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶活性下降gapdh ageage形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活活性性 pkcpkc激活激活 nf-nf-b b adapted from presentation of michael brownlee,64th ada,2004线粒体线粒体29高血糖导致组织损害的高血糖导致组织损害的4大途径大途径 多元醇途径激活多元醇途径激活 age增加增

18、加 pkc激活激活 己糖胺途径激活己糖胺途径激活30营养过剩营养过剩及运动缺乏及运动缺乏细胞内细胞内葡萄糖及葡萄糖及ffa增高、超载增高、超载氧化氧化应激应激内皮细胞内皮细胞受损受损细胞细胞胰岛素分泌胰岛素分泌功能受损功能受损肌肉及肌肉及脂肪组织脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗心血管疾病心血管疾病代谢综合征代谢综合征igt（餐后高血糖）（餐后高血糖）糖尿病（长期高血糖）糖尿病（长期高血糖）arterioscler thromb vasc biol. 2004;24:816-823.氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”31rosstress32ada 2004年年banting

19、 奖奖the pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism糖尿病并发症的病生理学：统一机制糖尿病并发症的病生理学：统一机制33氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性age 形成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激氧化应激pkc 激活氧化应激氧化应激34过量的过氧化物抑制了催化糖分解的过量的过氧化物抑制了催化糖分解的gapdh(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。磷酸甘油醛脱氢

20、酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（此时细胞内二羟丙酮（dhap）转变为二酯酰甘油（）转变为二酯酰甘油（dag）增加，激活）增加，激活pkc；丙糖过多转化；丙糖过多转化为为age的前体甲基乙二醛；的前体甲基乙二醛；丙丙 酮酮 醛醛二磷酸甘油二磷酸甘油三磷酸甘油醛三磷酸甘油醛6 6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺山梨醇山梨醇果糖果糖n n乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺 丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸brownlee m. nature. 2001,13;414(6865):813-20. 甲基乙二醛35多元醇途径醛糖还

21、原酶以nadph为辅酶，将反应性氧化产物（ros）产生的醛还原为乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘肽（gsh），则氧化应激反应被放大。山梨醇脱氢酶（sdh）以nad为辅酶，将山梨醇转变为果糖。36多元醇途径的新发现葡萄糖葡萄糖 山梨醇山梨醇 果糖果糖nadph nadp+nad+ nadhage途径途径nadh / nad+ 磷酸甘油醛磷酸甘油醛脱氢酶（脱氢酶（gapdh）磷酸丙糖磷酸丙糖age前体前体甲基乙二醛甲基乙二醛二酰基甘油二酰基甘油dagnadphgssgss抗氧化剂抗氧化剂gsh gsh xpkc途径氧化应激氧化应激age前体损伤血管细胞的

22、前体损伤血管细胞的3个途径个途径细胞内age前体前体细胞内蛋白细胞内蛋白共价修饰共价修饰 蛋白功能改变蛋白功能改变age前体前体共价修饰共价修饰 细胞基质蛋白细胞基质蛋白胶原蛋白交联胶原蛋白交联细胞基质细胞基质 血浆血浆 age前体前体共价修饰共价修饰 血浆蛋白血浆蛋白靶细胞靶细胞ageage受体受体级联反应级联反应ros 38ages形成的作用：氧化应激效应放大形成的作用：氧化应激效应放大 直接作用直接作用 ages造成毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄，最终造成毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄，最终引起糖尿病并发症引起糖尿病并发症 间接作用间接作用 ages的自氧化以及与其细胞膜上的的自氧化以及与其

23、细胞膜上的ages受体受体（rage）结合，使细胞内发生的氧化应激反应）结合，使细胞内发生的氧化应激反应激活转录因子激活转录因子nfkb，改变细胞内的基因表达，改变细胞内的基因表达39pkc激活：高血糖增加了二酯酰甘油（dag)含量，激活pkc、，产生一系列效应血流异常血流异常血管渗透性血管生成血管渗透性血管生成毛细血管闭塞毛细血管闭塞血管闭塞血管闭塞炎症前基因表达炎症前基因表达多重作用多重作用胶原质辅酶氧化酶纤维蛋白原溶解作用血管内皮生长因子基因-核转录因子 纤溶酶原激活剂抑制因子-1 二酯酰甘油40己糖胺途径激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（gfat）的作用下转变成6磷酸葡

24、糖胺。在o-乙酰葡糖胺转移酶（ogt)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上n乙酰葡糖胺（glcnac）。过多的glcnac可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进pai-1、tgf1的产生41氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性age 形成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大氧化应激放大pkc 激活氧化应激氧化应激42氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大 oxidative stress - pathways阻断上述途径可以减轻糖尿病并发症43醛糖

25、还原酶抑制剂可防止糖尿病引起的神经醛糖还原酶抑制剂可防止糖尿病引起的神经传导速度减慢传导速度减慢age抑制剂可阻止糖尿病视网膜病变的晚期抑制剂可阻止糖尿病视网膜病变的晚期结构改变结构改变pkc抑制剂可阻断早期糖尿病视网膜改变抑制剂可阻断早期糖尿病视网膜改变证据：上述途径的阻断可以减轻糖尿病并发症44治疗并发症的新靶点治疗并发症的新靶点 代谢信号通道阻断剂代谢信号通道阻断剂 vitb1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6磷酸果磷酸果糖的形成，减少糖的形成，减少age和和pkc途径损害；苯磷硫胺可阻断视途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）网膜病变） parp抑

26、制剂（可全面阻断抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）大代谢途径） 氧自由基清除剂氧自由基清除剂 右旋右旋硫辛酸（硫辛酸（可全面阻断可全面阻断4大代谢途径，大代谢途径，可阻断肾小球系可阻断肾小球系膜基质增生）膜基质增生） 超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）45氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大 -阻断多途径氧化应阻断多途径氧化应激效应的进程激效应的进程高血糖葡萄糖自氧化氧化应激糖尿病并发症多元醇途径age形成阻断多途径阻断多途径阻断多途径阻断多途径氧氧氧化应激奥力宝奥力宝(-硫辛酸硫辛酸)阻断多途径氧化应激效应的进程阻断多途径氧化应激效应的

27、进程46主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标 高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ros) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症 -硫辛酸，硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂 -硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：sydney trial47抗氧化剂抑制氧化应激的基本模式抗氧化剂抑制氧化应激的基本模式48l自由基清除作用的特异性l金属螯合能力l与其它抗氧化剂相互作用l对基因表达的效应l考虑其防治作用的另外一些重要判定条件：l可吸收性和生物利用度l在组织、细胞内和细胞外液中的浓度l作用环境（在液相还是膜微区中/两者中均可

28、） 抗氧化剂的判定条件49硫辛酸的药代动力学硫辛酸的药代动力学 -硫辛酸吸收迅速，消除快，硫辛酸吸收迅速，消除快，t1/2=0.5h 肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官 主要代谢物为主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸二甲基巯基己酸 -硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄50硫辛酸：独特的氧化还原剂硫辛酸：独特的氧化还原剂 氧化氧化-还原态可逆变化还原态可逆变化 当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（a

29、la）二氢二氢硫辛酸（硫辛酸（dhla） 当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫生成硫-硫键，二氢硫辛酸（硫键，二氢硫辛酸（dhla）硫辛酸（硫辛酸（ala）- 2 e+ 2 e51硫辛酸的氧化硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种还原态对能够清除多种ros氧化剂 硫辛酸（ala）二氢硫辛酸（dhla）过氧化氢 单线态氧 -羟自由基 一氧化氮自由基 超氧化物自由基- 次氯酸 过氧亚硝酸 氢过氧自由基- 52硫辛酸硫辛酸的生理与临床意义的生理与临床意义 全能抗氧剂，细胞内外阻断氧化应激全能抗氧剂，细胞内外阻断氧化应激 基因保护基因保

30、护 心脏保护心脏保护 神经再生神经再生 阻止白内障形成阻止白内障形成53心脏自主神经病变心脏自主神经病变 在心脏自主神经病变患者中在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自主神德国心脏自主神经病变研究，经病变研究，dekan)，每天口服硫辛酸，每天口服硫辛酸800mg共共4个月可显著改善心率变异和个月可显著改善心率变异和qtqt间期间期校正值。校正值。 dekan研究研究(德国心脏自主神经病变研究，德国心脏自主神经病变研究，1997年年) 54 - -硫辛酸对于硫辛酸对于iiii型糖尿病葡萄糖代谢型糖尿病葡萄糖代谢及胰岛素敏感性的作用及胰岛素敏感性的作用 19951995年，年，jacobjacob

31、等人首次报道了单次静脉应用等人首次报道了单次静脉应用1000mg 1000mg - -硫辛酸可以明显增加硫辛酸可以明显增加iiii型糖尿病人型糖尿病人胰岛素刺激的代谢清除率（胰岛素刺激的代谢清除率（mcrmcr）以及胰岛素）以及胰岛素敏感性。研究病人（敏感性。研究病人（1313例）单纯依靠饮食控制例）单纯依靠饮食控制或饮食加格列苯脲，血糖控制良好。在或饮食加格列苯脲，血糖控制良好。在 - -硫硫辛酸治疗后，葡萄糖输注率增加辛酸治疗后，葡萄糖输注率增加4747（p p0.050.05），代谢清除率提高），代谢清除率提高5555（p p0.050.05），胰岛素敏感性提高），胰岛素敏感性提高575

32、7（p p0.050.05）。）。 55 - -硫辛酸可以作为一个安全有效的胰硫辛酸可以作为一个安全有效的胰岛素增敏辅助治疗药物岛素增敏辅助治疗药物 临床研究显示静脉应用临床研究显示静脉应用a-a-硫辛酸可以明显提高硫辛酸可以明显提高iiii型糖尿病患者的胰岛素敏感性。而且，对型糖尿病患者的胰岛素敏感性。而且，对a-a-硫辛酸用于糖尿病神经病变的临床研究也同样硫辛酸用于糖尿病神经病变的临床研究也同样提示效果显著。提示效果显著。a-a-硫辛酸可作为一个胰岛素增硫辛酸可作为一个胰岛素增敏的安全有效的附加治疗剂。敏的安全有效的附加治疗剂。 此外，此外， a-a-硫辛酸硫辛酸能一定程度降低血糖水平能一

33、定程度降低血糖水平56硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂 双重的兼容性 水脂兼溶，极易吸收 容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用 清除多种ros 提高机体抗氧化防御功能 兼具氧化-还原作用的抗氧化剂 自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果 增强抗氧化剂网络（vc,ve,gsh）57硫辛酸（硫辛酸（alpha lipoic acid）小结）小结 强力抗氧化剂，清除多种自由基强力抗氧化剂，清除多种自由基 阻断高血糖等病理因素导致的氧化应激状态阻断高血糖等病理因素导致的氧化应激状态 治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病周围神经治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病周围神经病变等病变等

34、58主要内容主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标 葡萄糖诱导的反应性氧化产物（葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ros) 氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症 -硫辛酸，硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂 -硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：sydney trial59sydney trial the sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with -lipoic acid by the sydney trial study group, leaded by dan zige

35、ler md published: diabetes care, volume 26, number 3, march 200360sydney trial简介简介 ala治疗糖尿病周围神经病变症状治疗糖尿病周围神经病变症状 方法：方法： 单中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验单中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验 受试者：糖尿病周围神经病变病人，受试者：糖尿病周围神经病变病人，n=120 ala组：组：600 mg, iv. ，5天周，用药天周，用药14天。天。 n=60 pla组：安慰剂组：安慰剂 (核黄素核黄素0.04mg), n=60 观察指标：观察指标： tss（total sy

36、mptom score，症状总分），症状总分） nsc （ neuropathy symptom & change score神经症状改善评分神经症状改善评分 ）ref: dan ziegler et al. diabetes care 2003; 26: 770-661sydney trial：tss评分评分 评估的症状包括：刀割样痛、烧灼感、针刺样痛和麻木 tss 症状评分 （range：014. 64）3.332.331.330经常经常3.662.661.660持续持续3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：刀割样痛3.332.331

37、.330经常经常3.662.661.660持续持续3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：烧灼感3.332.331.330经常经常3.662.661.660持续持续3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：针刺样痛3.332.331.330经常经常3.662.661.660持续持续3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：麻木ref: dan ziegler et al. diabetes care 2003; 26: 770-662sydney trial：nsc评分评分 症状数目症状数目 ( number ) 症状严重度症状严重度(severity) 总严重度总严重度= 数目数目症状严重程度（症状严重程度（1=轻，轻，2=中，中，3=重）重） 症状变化症状变化 (change) 未变化：未变化：0 有好转：有好转：1=轻微好转、轻微好转、2=中度好转、中度好转、3=明显好转明显好转 恶化：分别为恶化：分别为-1、-2、-3 ref: dan ziegler et al. diabetes care 2003; 26: 770-663sydney trial：ala明显改善明显改善t