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文档简介
1、热烈欢迎莅临参观指导热烈欢迎莅临参观指导 学科:细胞遗传 id: 10 级别: 三级细则名称:肿瘤细胞遗传学细则维护方:细则维护方: 广州金域细胞遗传室广州金域细胞遗传室科学能力:科学能力:1.who1.who分型分型2.2.核型结果与核型结果与fishfish、流式等联系、流式等联系3.3.常见融合基因的生物学意义常见融合基因的生物学意义 本细则涉及文件(文件名):本细则涉及文件(文件名):无无本细则内容均为细胞学和遗传学基本细则内容均为细胞学和遗传学基础知识,出自于础知识,出自于1 1、薛永权、薛永权 白血病细胞遗传学及图谱白血病细胞遗传学及图谱2 2、孙树汉、孙树汉 胡振林胡振林 颜宏利
2、颜宏利 染色体、基因与疾病染色体、基因与疾病3 3、陈赛娟、陈赛娟 血液恶性疾病基因异常和靶向治疗血液恶性疾病基因异常和靶向治疗4 4、浦权、浦权 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征5 5、张世良、张世良 王立东王立东 肿瘤分子细胞遗传学肿瘤分子细胞遗传学6 6、sverre heim felix mitelman sverre heim felix mitelman cancer cancer cytogeneticscytogenetics7 7、margaret j barch turid knutsen jack l margaret j barch turid knutsen ja
3、ck l spurbeck spurbeck the agt cytogenetics laboratory the agt cytogenetics laboratory manualmanual恶性血液病的国际分类演变 fab分型 1976年,由法国、美国和英国的血细胞形态学家制定。 micm分型 1986年,mic协作组根据形态学、免疫学和细胞遗传学,提出了mic分型。 who分型 在前两者的基础上,更加深入地理解分子遗传学病变与临床表现之间的关系who分类法分类法对应对应fab亚型亚型前体淋巴母细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤 前体b细胞急性淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 前体t淋巴母细胞白血病
4、/淋巴母细胞淋巴瘤l1、l2l1、l2伯基特淋巴瘤/白血病 地区性伯基特淋巴瘤/白血病 散发性伯基特淋巴瘤/白血病 免疫缺陷相关伯基特淋巴瘤/白血病l3l3l3aml伴特异克隆性遗传学异常 aml伴t(8;21)(q22;q22);aml1-eto融合基因 aml伴骨髓异常嗜酸性细胞和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22);cbf-myh11融合基因 急性早幼粒细胞白血病伴t(15;17)(q22;q12);pml-rar融合基因 aml伴11q23异常,mll基因重排m2m1m4m0m4eom4m2m1m3m2m1m5m4m2m1m0aml伴多系增生不良伴多系增生
5、不良 由骨髓增生异常综合症(由骨髓增生异常综合症(mds)或骨)或骨髓增生性疾病(髓增生性疾病(mpd)发展而来;或无)发展而来;或无mds病史的病史的amlm2m4m6治疗相关的aml和mds 烷化剂相关 拓扑异构酶抑制剂ii相关m2m4m6m5m4m2m1无法用其他方法归类的无法用其他方法归类的aml 极低分化的急性髓细胞白血病极低分化的急性髓细胞白血病 未成熟急性髓细胞白血病未成熟急性髓细胞白血病 部分成熟急性髓细胞白血病部分成熟急性髓细胞白血病 急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病 急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病 急性红细胞白血病急性红细胞白血病 急性巨核细胞白血病急性巨核细
6、胞白血病 急性嗜碱细胞白血病急性嗜碱细胞白血病 伴骨髓纤维化的急性全骨髓增生伴骨髓纤维化的急性全骨髓增生 髓细胞肉瘤髓细胞肉瘤m0m1m2m4m5m6m7-m7;?m1;?mds-cml ph染色体 t(9;22)(q34;q11)为其特征性染色体改变,可见于约95%的cml患者 涉及基因bcr-abl bcr位于22号染色体上,abl位于9号染色体上22q11上存在bcr基因, 9q34上存在abl基因,它们易位后形成融合基因bcr-abl,具有强烈的酪氨酸激酶活性,可造成错误或过度的信号传导,促进中性粒细胞不断地分化增殖,使正常细胞转变为白血病细胞。mds 在5号染色体缺失区内,含有巨噬细
7、胞集落刺激因子(m-csf)的细胞受体密码基因,该基因与c-fms癌基因密切相关。 位于7q31的met原癌基因与epo基因等的缺失,可导致造血系统紊乱。 17p-p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。人p53蛋白作为转录因子可与特异的dna序列相结合,一定的外界刺激如dna损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高,激活一系列下游靶基因的转录,抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。m2 t(8;21)(q22;q22),可见于92%的m2和7%的m4 涉及基因为aml1-etoaml1正常表达在造血细胞。它与cbf形成一种复合物,调节il-3、髓过氧化物酶、t细胞受体、gm-csf受体(c
8、sf-1r)。这些受体通过aml1结合在dna上,正常时起转录激活作用。若与groucho或ear-2蛋白结合,则起转录抑制作用在正常情况下,eto表达于大脑中的某些细胞、cd34+ 造血祖细胞。在t(8;21)(q22;q22)中,aml1与eto结合形成融合基因,抑制aml1的转录激活作用aml1-eto复合物不仅能抑制aml-l的正常功能,而且也抑制eto的功能,因而扰乱aml-1的转录调节作用,这可能是m2b型aml的发病机制 m3 t(15;17)(q22;q21)仅见于m3,约有85%的m3可检出该异常 涉及基因pml-rar 15q22上存在早幼粒细胞白血病基因pml基因,17q
9、21上存在维甲酸受体rar基因,它们易位后形成融合基因pml-rar,可干扰髓系细胞的分化发育,从而导致apl的发生。 m4 inv(16)(p13q22),见于25%的m4 涉及基因cbf-myh11. 16p13上存在肌浆球蛋白重链基因myh11,16q22上存在核蛋白结合因子单位基因cbf,它们易位后形成融合基因cbf- myh11,对造血系统具有显性的负抑制作用。 m5 t/del(11)(q23),约见于22%的m5 涉及基因mll 11q23上存在髓-淋巴白血病基因mll。正常时mll是一种转录因子,在aml中,mll与其配对的基因融合融合基因使mll的正常基因转录调节发生障碍,从
10、而导致白血病的发生。 t(6;9)(p23;q34) 6p23上存在致癌基因dek, 9q34上存在can基因(nup214),它们易位后形成融合基因dek-can,转录异常的5.5kb mrna,可导致粒系细胞的异常增殖,从而产生白血病。 该异常通常可见于伴有骨髓嗜碱细胞增多的m2或m4,患者较年轻,治疗后cr率仅有50%左右。 t(8;16)(p11;p13) 8p11上存在单核细胞白血病锌指蛋白moz基因, 16p13上存在环腺苷酸结合蛋白cbp基因,它们易位后形成融合基因moz-cbp。 该异常通常可见于m5b,临床上常有中枢神经系统受累和dic,cr低,预后较差。 inv(3)(q2
11、1q26) 3q26上存在evi1基因,它编码的锌指蛋白可对部分基因的转录进行调控。如evi1过度表达,则可扰乱造血功能核细胞分化,导致白血病的发生。 该异常通常可见于除m3外的所有aml,治疗效果不佳,预后恶劣。 t(7;11)(p15;p15) 7p15上存在hoxa9基因, 11p15上存在核孔素98基因nup98,它们易位后形成融合基因nuo98-hoxa9。nup98基因与hox家族基因融合后,具有恶性转化功能。 涉及11p15的异常通常可见于原发性或治疗相关性aml、mds、cml和t-all,而t(7;11)则多见于m2。临床上auer小体多见,约70%的患者可获得cr,中位生存期13个月。 t(16;21)(p11;q22) 16p11上存在fus基因,21q22上存在erg基因,它们易位后形成融合基因fus-erg。erg基因参与调解细胞分化发育和凋亡,融合基因形成后,erg基因的调控功能失去,使得细胞分化凋亡紊乱,导致白血病的发生。 该异常主要可见于m2或m5,临床上均可获得cr,但早期易复发,生存期不超过3年。 t(1;22)(p13;q13) 1p13上存在rmb15基因,22q13上存在mkl1基因,它们易位后形成融合基因rmb15-mkl1。
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