中晚期非小细胞肺癌外科治疗选择及策略

1、中晚期非小细胞肺癌外科治疗选择及策略摘要中晚期非小细胞肺癌(nsclc)手术治疗存在争议 和共识，也具有挑战。本文重点介绍其外科治疗的优化选择 和策略进展。关键词非小细胞肺癌；中晚期；外科治疗；术前辅助 治疗中图分类号r7342文献标识码a 文章编 1673-7210 ( 2008 ) 11 ( a ) -023-03随着肺癌发病率的增加，肺癌已位于恶性肿瘤的首位。 我国大多数居民尚缺乏定期查体的观念和条件，就诊的肺癌 患者中绝大多数已是中晚期，较早期病例不足20%0肺癌总 的5年生存率国内仅为8% ,而国外发达国家也只有10% 12%o中晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者是否还需要外科治 疗

2、,是否还有外科治疗机会，外科大夫如何选择和把握这种 机会，是值得认真对待的问题。1中晚期肺癌的概念iii-iv期肺癌属于中晚期。肺癌分期有胸部薄层ct、纵隔镜纵隔淋巴结活检、pet-ct等方法的介入，使临床分期 更接近病理分期。2局限性晚期nsclc外科治疗的策略胸外科医师应该回答的问题是局限性晚期肺癌究竟是否需要手术治疗，手术治疗前是否需要辅助治疗，哪些患者通 过手术治疗可获益，术前辅助化疗、放疗的价值是什么。2.1术前化疗或联合放化疗中晚期nsclc（llla. illb期）主要是可切除肿瘤和边缘性可切除肿瘤，自20世纪90年代起，这个问题一直备受关注。肺癌综合治疗结果的评价常常受随访不完

3、全和病例少的阻 碍。为此，美国memorial sloan-ketterin癌症中心回顾性分析了 1993年1月 1999年12月470例连续手术的肺癌患者，随访446例,其中，i期27例，ii期55例，iii期316 例，vi期（单灶m1）43例，未确定分期5例。全部患者术前 接受了化疗，16.8%的患者接受了诱导放疗，完全切除率为 77.4%，未完全切除率为8.3%，病理证实诱导治疗完全缓解 占4.5% , iii、vi期3年生存率分别为28%、23%o 1995年, 法国massard等2对18例iii期（其中，10例illa期，8例illb 期）肺癌患者先联合诱导治疗，随后手术切除做了

4、ii期试验， 联合诱导治疗用5-fu和顺钳2个疗程同时给予放疗30 gy ; 部分缓解10例，有轻微疗效3例；15例手术切除，无围术 期死亡估计仁3、5年生存率分别为66.7%、33.3%、20.0%。 结论是诱导治疗使边缘性可切除肺癌能满意切除，手术并发 症有所增加，5年生存率与iii期可切除肺癌相似。美国 memorial sloan-ketterin癌症中心总结了多个研究所的ii期临床试验 対146例illa和hlb期肺癌仃1 4期和n23期)且无胸腔积液患者术前做了诱导治疗，包括化疗和联合放 疗。化疗方案是：顺钳50 mg/m2, k 8、29、36 d ,足叶乙 昔(vp-16)50

5、 mg/m2,1 -5 d ;在 2933 d 联合放疗(4 500 cgy)o诱导治疗后35周对疗效稳定、部分或完全缓解者 行手术切除。对于有完整手术资料的75例(占51.4%)进行分 析，年龄3275岁，平均58岁；适宜手术68例(占91%), 63例做了开胸手术，55例完全切除，残端镜下阳性20例 (30%)术后4例死亡(6%) jlla和lllb期2年生存率40%3o另一组ii期临床试验由日本ichinose等报道4 , 27例hlb期肺癌术前诱导治疗。患者选择年龄小于70岁，为36 69岁，平均56岁；活动能力和器官功能良好。方案：uft 400 mg/m2 , 1 -14 d 和

6、22 35 d ;顺钳 80 mg/m2 ,8、29 d 静脉应用。放疗自第1天开始，20次，共40 gy。诱导治疗 完成后36周手术切除。结果显示，25例(占93%)达到部 分缓解。最常见的毒副作用是白细胞减少,iii级发生率为 26%o25例做了开胸手术22例切除了肿瘤，切除率为88%o 22例为复合型切除肿瘤，包括上腔静脉、隆凸、椎体切除。 手术并发症发生率分别为36%和4%。1. 3年生存率分别为 75%和56%o随着ii期临床试验结果的报道，诱导治疗后的手术切除率、生存率有所提高，结果让人高兴。那么山期临 床试验的结果如何，行内人都在关注。2002年，rtog89-01 5（radi

7、ation therapy oncology goup, rtog）报 道了 75例illa期（t13 n2 mo期）nsclc随机iii期临床研 究，n2病变经纵隔镜证实，比较了诱导化疗后（方案：顺钳、 诺维本、丝裂霉素-c）手术和放疗的结果。73例适宜分析， 78%完成诱导化疗，45例诱导化疗后进行随机手术或放疗。 化疗后iv级毒性发生率为29%56%。放疗未发生iv级毒性 反应。手术组和放疗组1年生存率分别为77%和60% ,平 均生存期为19.4. 17.4个月，无显著性差异。全身诱导治疗， 多可以提高切除率和生存时间，而局部介入化疗是否也能达 到同样的目的？ lllb期nsclc肺癌

8、经术前诱导治疗，仍可 达到较好的疗效。2.2术前新辅助化疗人们一直期望它能改善肺癌的切除率和远期生存。近年 来已经有了较明确的结果。法国doddoli等报道了 1989- 2003年nsclc肺癌新辅助化疗后连续100例联合手术的 结果。当初没有考虑首先手术的原因是：79例有n2期病 变；19例怀疑可切除性病变仃4期）;2例期病变仃2 no m1期；孤立的脑转移病灶）。所有患者都接受了以顺钳 为基础的2种药物的化疗24个周期，平均2.5个周期； 30例患者同时联合放疗30-45 gy。30、90 d术后死亡率 分别是12%和21%o多变量分析，预示30 d死亡率一个独 立的因素是心血管问题（相

9、对危险系数45.7）;预示90 d死亡 的相关因素是大于60岁、性别、术后呼吸问题、术后心血 管问题（相对危险系数分别为5.06、8.25、3.64、7.84）。90 d 以后生存者，3、5年生存率分别为35%、25%o影响生存 的独立因素是残存癌（相对危险系数为1.89）o结果表明，术 前诱导化疗后肺切除是一种危险手术；诱导治疗的益处尚不 能确定。术前诱导治疗后突出的问题是毒性反应、机体的免 疫状况、毒性反应的程度决定能否继续治疗。韩国ahn等7 报道31例illa期nsclc肺癌术前联合放化疗。其中8例未 完成治疗计划。第1个周期完成后，急性血液毒性反应山、vi级占48.4% ;完成第2个

10、周期治疗的占39.1%0最常见的 非血液毒性反应是放疗性食管炎。2.3术前介入化疗术前介入治疗是另一种诱导治疗方式，它可以达到全身 诱导治疗的目的，而且降低了患者的全身毒副作用，该技术 也成为血流阻断技术（stop flow technique）o意大利strocchi 等8证实介入阻断血流后局部化疗药物浓度较周围血高 17-21倍，其疗效也明显。复发的nsclc平均生存期为 21个月。德国muller等9报道131例结、直肠癌和iii、iv 期nsclc介入化疗，也证实缓解率为83.3% ,两次介入后 可切除率为72.2% ,而且患者的肺功能也逐步得到改善。我 院对中晚期肺癌介入化疗自198

11、9年1月2007年5月已有3 500例次，2 3次后，部分缓解率达65% ;有30例怀疑 可切除的病例介入化疗后2周做了手术 手术切除率达75%。从多组研究的结果看，对iii、iv期肺癌患者术前考虑诱导 治疗，应根据患者的情况选择适当的诱导治疗，有利于提高 手术切除率，减少局部复发，但要选择恰当的诱导方案，尽 可能地降低诱导治疗后的并发症和死亡率，介入化疗可达到 同样的目的。因此，肺癌需要术前诱导治疗的患者，介入阻 断血流的局部化疗是一种优先的选择。3局限性晚期肺癌外科治疗的选择t3、t4期局限晚期肺癌是中晚期肺癌主要手术选择的适 应证，但应进行个体化筛选，主要考虑的因素有年龄、全身 状况、细

12、胞学类型、癌细胞分化程度。可归入此情况者如下：3.1肺上沟瘤肺上沟瘤是肺癌的一种特殊类型，在支气管肺癌中的发 生率小于5%o因为它的位置在胸廓入口，易侵犯胸廓入口 的结构。根据肺癌侵犯第一肋骨的部位分为3类：前位型癌 侵犯第一肋骨的前段、锁骨下动静脉、前斜角肌和膈神经； 中位型癌侵犯第一肋骨的中段、中斜角肌和臂丛神经；后位 型癌侵犯椎体、第一肋骨的后段、臂丛神经的下干、锁骨下 动脉的后壁，即后方分支。由于肿瘤位于肺尖部，出现一组 特有的表现，即肋骨破坏，疼痛放射到肩部、上肢，伴上肢 无力、手部肌肉萎缩和霍纳综合征(horner syndrome)共同构 成潘氏肿瘤(pancoast tumor

13、)的三联征，该类肺癌一旦出现 症状即属于中晚期。手术技术的进展主要是术前辅助治疗和 手术入路的改进，提高了手术切除率和局部肿瘤的控制率 10o前位和中位型可采用半蛤式切口，使过去认为不能切 除的肿瘤获得了治愈性切除，更有利于处理锁骨下动静脉受 累的情况；后位型则应采用高位后外切口，有利于切除受累 的椎体。3.2肿瘤侵犯上腔静脉属于t4期，在手术切除的肺癌中占1.1%o肿瘤直接侵 犯占72%(56/78)或淋巴结转移癌侵出包膜至上腔静脉占 28%110随着外科技术和血管材料的进展，此种情况外科 切除已能完成。然而，切除技术和远期生存仍然是目前的挑 战。意大利欧洲肿瘤研究所spaggiari等回顾

14、性分析了 109例肺癌联合上腔静脉切除的结果及相关的影响生存因 素。全肺切除55例，其中20例做了隆凸成形，其余为肺叶 切除；上腔静脉完全切除28例，占26% , 80例部分切除， 连续缝合占53%，用血管缝合器占13%，用补片重建占7%o 术后并发病和死亡率分别为30%和12%o术前因诱导治疗 增加了术后主要并发症的危险；svc(superior vena cava, svc)完全切除人工血管置换显著增加了死亡的危险。东京国 家癌症中心医院suzuki等12报道了 40例肺癌联合svc切 除，其中，肿瘤直接侵犯25例，转移淋巴结侵犯15例。svc完全切除人工血管置换“例，svc部分切除29例

15、。术后30 d死亡率为10%。总的5年生存率为24%o肿瘤直接侵犯和转移淋巴结侵犯5年生存率分别为36.0%和6.6%o因 此,n2期病变预后极差。遇到此种情况应仔细筛选，以获 得更佳的远期效果。3.3肿瘤侵犯左心房肿瘤侵犯左心房是肺癌局部晚期的另一种类型。有关手术技术、术后结果、肿瘤的远期生存仍存在争议。spaggiari 等13对15例nsclc侵犯左心房者做了肺癌扩大切除。术 前6例做了纵隔镜分期；9例做了术前诱导治疗。术后病理 n2期病变8例，n1期5例；n0期2例。t4期10例，t3期3例，t0期2例。术后仅2例发生轻度并发症，为房性 心律失常；无手术死亡。3年生存率为39%o另一组

16、12年 中有19例肺癌手术扩大切除部分左房，5年生存率为14% ,平均生存期为25个月。心房切缘有残存肿瘤，术后放化疗 仍可获较好的结果14o4晚期肺泡细胞癌肺移植现状肺移植用于肺癌的治疗已有多年，但仅限于肺泡细胞癌, 最具争议的问题是肺移植后复发率高。一般有较严格的适应 证：其一是肺泡细胞癌复发或不能肺切除患者，且无淋巴结 转移，二是适宜肺移植者。目前肺癌肺移植的例数尚不多。 美国alabama大学的zorn等15在1993-1998年中做了 9例，2例单肺移植；7例双肺移植，其中，术前做过单肺的 1例，1例双肺再移植。2例隆突下有淋巴结转移；8例是纯 肺泡细胞癌。6例移植后肺癌复发，2例局

17、部复发者，可做 肺叶或全肺切除，分别生存89、82个月，4例弥漫性复发， 其中，2例死于呼衰，1例再移植，另1例双肺移植后脑水 肿死亡。其余1例存活39个月，有闭塞性支气管炎。2例 无复发，活动良好，分别存活87、76个月。有学者报道2 例肺移植，1例移植后9个月复发后再移植，有存活4年； 另1例移植后存活16个月死亡，尸检无肿瘤复发。由此可 以看出，肺泡细胞癌肺移植后仍可有不错的效果，而且获得 良好生存。国内对此尚无总结报道，有待于继续积累病例。5中晩期肺癌外科治疗的争议与共识5.1争议中晚期肺癌手术治疗仍存在较多争议，判断t4期肺癌是 否应手术治疗，仍存在争议。一组325例n2期病变回顾性

18、 分析，其中t3、t4期均无5年生存率，此期并非是外科适 应证口6。zhou qh仃报道行2例中心型非小细胞肺癌肺 切除合并左心房部分切除5年生存率为32.2%o日本学者报 道，肺癌t4期、侵犯左心房或大血管的5年生存率分别为 50%、38% ,他们认为完全性切除是预后的重要影响因素。 由此可见，局部晚期肺癌手术的价值仍是今后研究的课题， 远期生存尚无肯定的结果。5.2共识m1期nsclc患者只适于有远处单发转移灶在脑内， 或肾上腺转移，而且肺内病灶能够完全切除，切除肺内病变 后再切除转移灶，术后加强化疗仍可有较好的结果。术前 辅助化疗有效者，应积极手术切除可获得更好的疗效。参考文献1 mar

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