AGEs和糖尿病并发症探究进展

1、ages和糖尿病并发症探究进展摘要：晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products , ages)是还原糖与蛋白质等形成的一类结 构复杂的化合物，主要通过晚期糖基化终末产物受体发挥效 应的，最近研究发现它在糖尿病各种并发症的发生发展中发 挥着重要的作用，包括大血管病变和微血管病变，以及骨质 疏松和肝纤维化等，现将它与糖尿病并发症的研究作一综 述。关键词：ages；糖尿病；并发症recent progress in advanced glycation end products and diabetic complicationsabstract： advan

2、ced glycation end-products (ages) are a large class of compounds made from reducing glucose and protei n. they have very complex st rue tu re, and work mainly through the receptor of advaneed glycation end-products. recent studies show that ages play an important role in pathogenesis of diabetic com

3、plications ,including macroangiopathy ,microangiopathy, osteoporosis, liver fibrosis and so on. this review focuses on studies about ages and diabetic complications.key words : advanced glycation end-products ；diabetes mellitus； complications晚期糖 基化终 末产物(advanced glycation end-products, ages)可引起体内组织一

4、系列病理生理改变， 是导致糖尿病慢性并发症的重要致病因素，而糖尿病各种慢 性并发症是导致患者致死致残的首要原因，因此深入探讨晚 期糖基化终末产物在糖尿病并发症发生中的病理机制至关 重要，而积极寻求基于晚期糖基化终末产物的防治措施倍受 关注。1 agesages是指蛋白质、脂质或核酸等大分子物质与葡萄糖或 其他还原单糖发生非酶糖基化反应所形成的稳定的共价加 合物，首先形成可逆的早期糖基化产物，如糖化血红蛋白和 果糖胺，后经过一系列复杂反应形成不可逆的ageso目前已 明确的ages主要分子结构类型有：毗咯咻、苯妥西定以及 竣甲基赖氨酸等。ages主要通过某些细胞(如巨噬细胞)清 除和肾脏排泄，一

5、般肾功能正常的个体在48h内可清除吸收 的30%ages,但大部分仍滞留体内，产生病理损害1-2 oages 所产生的病理损害广泛，主要通过晚期糖基化终末产物受体 (receptor of advanced glycation end-products, rage) 增强氧化应激、激活转录因子-kb信号途径、刺激产生转化 生长因子等发挥病理作用，最新研究陆续发现它与糖尿病各 种慢性并发症密切相关。2 ages与糖尿病并发症近些年来，越来越多的研究显示ages可能是糖尿病及 其并发症发生的重要原因，ages与糖尿病微血管病变如糖尿 病肾病和周围神经病变研究较多，最近它与糖尿病大血管病 变如动脉粥

6、样硬化的关系逐渐被人们认识，同时学者们也认 识到了 ages在糖尿病性骨质疏松及肝病所发挥的作用。2. 1 ages与糖尿病肾病糖尿病肾病是造成终末期肾病和肾衰的主要原因之一， 寻求有效的防治方法意义重大，最近学者们逐渐认识到ages 在糖尿病肾病发生发展中扮演着重要的角色。糖尿病肾病病 理特点是肾小球肥大、高滤过伴随着细胞外基质增生、基底 膜增厚及肾间质纤维化，最终形成肾小球硬化。gu3等研 究发现，ages可通过活化rage以及产生活性氧诱导小鼠足 细胞单核细胞趋化因子1的产生，进而促进巨噬细胞的浸润, 加速肾小球损伤，促进糖尿病肾病的发展，ages不但可以介 导肾小球的损害，还可以引起肾

7、间质的损害。肾小管上皮细 胞肌成纤维细胞转分化现象可能是导致损害机制之一，同时 发现这种现象是rage介导的，进一步研究通过应用抗rage 抗体或rage拮抗剂证实了 rage通过分裂原激活蛋白激酶途 径介导肾小管上皮细胞肌成纤维细胞转分化的4。杜世春 等通过阐述ages与糖尿病肾病的关系提出作用于ages的干 预药物可能成为治疗糖尿病肾病的新靶点。以上研究结果提 示ages通过损害肾小球和肾小管间质共同加速了糖尿病肾 病的发生发展，但确切的机制研究尚需在大样本中进行证 实，今后开始ages的干预药物可能为治疗糖尿病肾病提供 新的途径。2.2 ages与糖尿病眼病糖尿病视网膜病变是糖尿病重要并

8、发症之一，也是导致 成人失明重要原因。近年研究6发现丙酮醛可调节共阻遏 子msm3a增加血管紧张素2的表达，进而增加细胞从微血管 结构的分离和迁徙，最终导致糖尿病视网膜周细胞丢失，而 丙酮醛是一种重要的细胞内ageso另外有研究显示7ages 在糖尿病瞳孔功能异常患者虹膜组织中呈高表达，其血浆 ages质量浓度亦明显升高，提示ages可能是糖尿病患者瞳 孔功能异常机制之一。2.3 ages与糖尿病性周围神经病变糖尿病性周围神经病变的主要病理基础是神经纤维缺 失，轴索变性及脱髓鞘，ages导致糖尿病性周围神经病变机 制可能为ages对神经组织本身和微血管结构蛋白的直接修 饰作用，或者与细胞膜上r

9、age结合后激活细胞内信号传导 通路。jevabal等8研究发现在体外ages可与硝基神经元 表面受体rage结合引起一氧化氮合酶减少，一氧化氮合酶 是一氧化氮（no）合成的重要调控酶，而no是血管舒张重要的调控因子，最终影响糖尿病性自主神经功能。cameron 等9发现糖尿病患者血浆中的ldl易被糖基化修饰形成 ages-ldl,而ages-ldl的形成使ldl-c不能被正确识别从 而及时地降解，最终导致血脂升高，进一步加重了糖脂代谢 紊乱。2. 4 ages与糖尿病大血管病变糖尿病大血管并发症是影响糖尿病患者生存质量和死 亡率的重要原因，临床常见疾病是冠心病、脑卒中和下肢动 脉硬化、坏疽等

10、。ages可通过对蛋白质、脂质、核酸等的直 接修饰改变其结构和功能，具有较长生物半衰期的胶原经历 了非酶糖基化，极大了降低了血管壁弹性10 o forbes等研 究证实加快ages的分解或抑制ages的形成均能有效减少动 脉粥样硬化的发生，表明了 ages与糖尿病动脉粥样硬化关 系密切。杨生11研究显示ages与糖尿病下肢血管病变的 发生发展相关，它可以作为糖尿病下肢血管病变及预后预测 的参考指标。ages的形成过程以及它的蓄积和作用模式与高 糖代谢记忆效应相辅相成，协同促进动脉粥样硬化的发生， ages导致动脉粥样硬化机制可能与一氧化氮灭活、增加 nf-kb浓度、激活单核细胞有关，而内皮损伤

11、、nf-kb以 及单核细胞释放的因子在动脉粥样硬化的形成中发挥了重 要的的作用，今后开发ages阻滞剂有望为糖尿病心血管并 发症防治提供新的选择。2. 5 ages与糖尿病其它并发症骨质疏松也是糖尿病患者骨骼系统出现的严重慢性并 发症，糖尿病病人尤其是1型糖尿病病人存在不同程度的骨 量降低。有学者12研究糖尿病骨质疏松患者，发现ages 与细胞表面受体结合可导致骨形成减少和骨吸收增加，机制 可能为ages与其受体相互作用通过破骨细胞和成骨细胞 nf-kb途径导致骨重建过程紊乱。戊糖素为主要的ages之 一，shiraki等13报道在未接受药物治疗的老年骨质疏松 女性中，尿戊糖素水平与椎骨骨折呈

12、时间依赖性，cox，s比 例风险模型显示戊糖素升高是这些患者椎骨骨折的独立预 测因子。肝功能异常在糖尿病患者中也不少见，非酒精性脂 肪肝可能导致肝酶异常，但不排除其它因素。有研究14指 出伴随ages的升高，各项肝纤维化指标也明显升高，血清 ages与透明质酸低度相关，与层粘连蛋白、iii型前胶原、iv 型前胶原中度相关。以上显示血清ages可能作为一种重要 的纤维化相关物质导致肝功能异常甚至肝纤维化的发生，而 ages在肝脏中代谢清除，肝功能异常和肝纤维化导致ages 清除减少，形成恶性循环，促进糖尿病性肝病的发生发展。3总结总之，ages与糖尿病大血管、微血管及视网膜病变、骨 质疏松、肝纤

13、维化密切相关，糖尿病各种慢性并发症是影响 糖尿病患者生存率和生活质量的重要因素，因此积极防治各 种慢性并发症已迫在眉捷。鉴于ages在糖尿病并发症中所 起的关键作用，近年开发相关药物已成为热点，如ages抑 制剂、ages-rage交联产物分离剂及rage拮抗剂，然而目前 这些药物疗效和安全性未得到公认，有学者15提倡天然 ages抑制剂优于合成物，我们深信深入研究ages在糖尿病 并发症发生的作用机制将有助于设计出新的靶向药物，为防 治糖尿病并发症开辟新的思路和方法。参考文献：1 bedard k, krause kh. the noxfam订y of ros generating nadp

14、h oxidases : physiology and pathophysiologyj. physiol rev, 2007, 87 (1 )： 245-313.2 stirban ao , tschoepe d. cardiovascular complicationsin diabetes :targets andinterventions j diabetes care, 2008, 31(2)： s215-s221.3 gu l, hagiwara s, fan q, et al role of receptorfor advanced glycation end-products

15、and signaling events in advanced glycation end-products monocyte chemoattractantproteinlexpressionindiffierentiated mouse podocytesj nephrol dial transplant, 2006,21 (2)： 299-313.4 wei q, ren x, jiang y , et al. advanced glycation end products accelerate rat vascular calcification through rage/oxida

16、tive streesj bmccardiovaso disord, 2013, 13 (13)： 1186-14715 杜世春，苏青.晚期糖基化终末产物：糖尿病肾病治 疗的新靶点j.国际内分泌代谢杂志，2012, 32 (4)： 239-241.6 pfister f, feng y, vom hagen f, et al. pericyte migration : a novel mechanism of pericyte loss in experimental diabetic retinopathyj diabetes， 2008, 57 (9)： 2495-2502.7 黄春梅，李

17、志红，李建平.糖基化终末产物与糖 尿病瞳孔功能异常的关系j.眼科研究，2010, 28 (11)： 1059-1061.8 jevabal pv , kumar r, ganqula pr, et al.inhibitors of advanced glycation end-products prevent loss of enteric neuronal nitric oxide synthase in diabetic rats j. neurogastroenterol motil,2008,20(3) ：253-261.9cameron ne,gibson tm,nangle mr,

18、 et al. inhibition of advanced glycation and product formation and neurovascular dysfunction in experimentai diabetesj ann n y acard sci, 2005, 1043： 784-792.10 benqmark s advanced glycation and lipoxidation end productsamplifiers of inflammation： the role of food j parenter enteral nutr, 2007, 31 (5)： 430-44011 杨生.2型糖尿病合并下肢血管病变患者与晚期糖 基化终末产物及脂联素相关性研究j.中国全科医学， 2011, 14 (15)： 1643-1645.12 yamamoto t. the