肿瘤发生的分子机制课件

肿瘤发生的分子机制

MolecularMechanismofTumor肿瘤发生的分子机制恶性肿瘤(tumororcancer)是一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的最主要疾病之一。全世界每年约有690万人因癌症而死亡。我国每年约有130万人死于癌症。传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位，肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。肿瘤发生的分子机制老龄化环境污染生活节奏、饮食结构的变化诊断水平提高肿瘤发病率升高的原因：新发癌症患者250万肿瘤发生的分子机制

恶性肿瘤主要是由于细胞增殖、分化、衰老、死亡等方面行为异常和失衡所导致的肿瘤细胞的克隆性生长造成的。细胞生长失控高度增殖低度分化不死化浸润、转移破坏正常组织功能障碍营养耗竭器官衰竭恶液质死亡肿瘤发生的分子机制肿瘤细胞的基本特征肿瘤细胞（tumorcell）：在致瘤因素作用下，基因发生了改变，细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞。良性肿瘤：生长速度缓慢，和周围的组织边界清晰。恶性肿瘤（癌症）：生长速度快，具有转移能力。肿瘤组织由实质和间质两部分组成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。肿瘤发生的分子机制肿瘤细胞正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？肿瘤细胞正常细胞基因异常外源性因素内源性因素化学因素物理因素致瘤病毒霉菌毒素遗传因素细胞增殖周期紊乱失控增殖、低分化肿瘤发生的分子机制一、癌基因（oncogene

）病毒癌基因（virusoncogene，V-onc）细胞癌基因

（celloncogene，C-onc

）

原癌基因（protooncogene）肿瘤发生的分子机制V-oncV-onc由来：1911年，Rous发现鸡肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）可使鸡发生白血病，首先将病毒与肿瘤联系起来。（一度有病毒致癌学说）**存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。肿瘤发生的分子机制捕获致癌凶手

—病毒致癌理论，劳斯(Rous)

1966年诺贝尔生理学和医学奖CharlesBrentonHugginsUniversityofChicago

RockefellerUniversity肿瘤发生的分子机制病毒基因组结构？？？肿瘤发生的分子机制用病毒癌基因制备cDNA探针与正常细胞杂交，出现阳性结果，表明正常细胞有病毒癌基因的同源序列肿瘤发生的分子机制第一个成功分离的病毒癌基因Src(从鸡Rous肉瘤)VarmusHE,WeissRA,FriisRR,LevinsonWE,BishopJM.Detectionofaviantumorvirus-specificnucleotidesequencesinaviancellDNAs(reassociationkinetics-RNAtumorviruses-gasantigen-Roussarcomavirus,chickcells).ProcNatlAcadSciUSA.1972Jan;69(1):20-4.LevinsonWE,VarmusHE,GarapinAC,BishopJM.DNAofRoussarcomavirus:itsnatureandsignificance.Science.1972Jan7;175(17):76-8.提出“原癌基因”（proto-oncogene)的概念，目前已发现100多种癌基因包括ras,c-myc,bcl-2等。肿瘤发生的分子机制TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1989"fortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes"J.MichaelBishopHaroldE.VarmusUniversityofCaliforniaSchoolofMedicine肿瘤发生的分子机制C-onc

**细胞基因组的正常成分，编码的蛋白（如Src，ras及raf等）参与调节正常细胞的生长与分化，在细胞增殖的信息传导途径中起重要作用。这些基因的结构和功能发生变异，能使细胞发生恶性转化，这样的基因就称为癌基因（oncogene）。肿瘤发生的分子机制C-onc在生物进化中高度保守

如C-myc是脊椎动物（含人）的基因，在果蝇和海胆中也存在，果蝇到哺乳动物已经历了6亿多年，由此推测他们在正常细胞的生命活动（生存、生长、发育分化）具重要作用。C-onc正常表达很低

是正常细胞固有成分，维持细胞正常生命活动所必备，有“看家基因”之称C-onc的特点肿瘤发生的分子机制生长因子生长因子受体胞内信号传导分子细胞周期蛋白细胞凋亡相关蛋白转录因子C-onc的分类肿瘤发生的分子机制

肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制1.病毒启动子的插入2.基因突变3.基因扩增4.基因重排5.基因的甲基化C-onc的激活机理C-onc只有在异常表达时才有致癌作用。原癌基因变为癌基因，癌基因为显性正调控基因肿瘤发生的分子机制病毒启动子的插入肿瘤发生的分子机制基因突变肿瘤发生的分子机制基因扩增肿瘤发生的分子机制B细胞肿瘤染色体易位基因重排肿瘤发生的分子机制慢性骨髓白血病细胞染色体易位Tyr激酶活性基因重排肿瘤发生的分子机制C-onc激活的后果基因结构的改变 产生功能异常的蛋白产物基因调节的改变 促进生长的原癌基因（正常基因）过表达肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制Sis→PDGF－PDGF-RerbB→EGF-Rras→P21+GTPRas蛋白磷酸化Raf蛋白磷酸化MAPKK磷酸化Fos蛋白磷酸化Jun蛋白磷酸化MAPK磷酸化激活mycMyc蛋白↑激活CYC基因(CYC-CDK)↑CYC↑细胞G1→S↓细胞持续增殖癌基因的致癌机制→→→←←←↓→→↓↓肿瘤发生的分子机制**正常细胞内，抑制细胞生长、增殖，具有潜在抑癌作用的基因。此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤。二、抑癌基因（anti-oncogene）肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）肿瘤发生的分子机制细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞肿瘤发生的分子机制抑癌基因为隐性负调控基因抑癌基因的产物主要包括：①转录调节因子，如Rb、p53；②负调控转录因子，如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。

肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制首先发现它与遗传性视网膜母细胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的发生相关，是世界上第一个被克隆和完成全序测定的抑癌基因（13q14），928个氨基酸，105kD，又称p-105Rb。

Rb位于细胞核内，是一种核磷蛋白，通过自身磷酸化和去磷酸化调节基因转录Rb基因肿瘤发生的分子机制FriendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.AhumanDNAsegmentwithpropertiesofthegenethatpredisposestoretinoblastomaandosteosarcoma.Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制

Rb瘤有遗传易感性Rb+/Rb-Rb-/Rb-Rb+/Rb+Rb瘤家族性散发性二次打击难，少见肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制p53基因与人类肿瘤相关性研究得最多的一个基因，约50-60%以上的肿瘤p53均突变。

p53是G1/S检查站的分子警察（正常p53，称野生型p53），活性形式为同源四聚体．显性负调控肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制N端可以与转录辅助活化因子p300/CBP结合，促进靶基因转录。＊p21蛋白基因＊GADD45(growtharrest-andDNAdamage-induciblegene45)基因，产物为DNA修复蛋白＊BAX基因，FAS基因肿瘤发生的分子机制PCNA:Proliferatingcellnuclearantigen肿瘤发生的分子机制p53是G1期能否进入S期的分子警察复制DNA损伤p53p21P21-cyclin-CDK复合物Rb-E2FRb-P+E2F阻滞G1期修复无法修复凋亡诱导（P21CIP1）（Cyclin-CDK活性抑制）肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制三、DNA修复基因（DNArepairgene）Mismatchrepairgene：MSH2,MLH1hereditarynonpolyposiscoloncancer（HNPCC）不能修复DNA复制错误肿瘤发生的分子机制四、调节细胞凋亡的基因促进凋亡的基因：bax、bag、bad抑制凋亡的基因：bcl-2、bcl-x约85%的滤泡性淋巴瘤病例有t(14;18)(q32;q21)染色体易位，（14q32是Ig重链基因位点，18q21是bcl-2基因位点），导致Bcl-2蛋白的过度表达。肿瘤发生的分子机制肿瘤转移相关基因（1）

表达能促进转移的各种因子的基因多种生长因子（PDGF、表皮生长因子、血管内皮生长因子）粘附因子（层粘素、整合素）蛋白酶类（降解基质成分）移动因子（诱导肿瘤细胞移动所需的伪足形成）其它肿瘤恶性表型的相关基因（2）肿瘤细胞的多种耐药基因肿瘤发生的分子机制肿瘤发生需要六个因素：

Hanahan,D.,andWeinberg,R.,A.Thehallmarksofcancer.Cell,100:57-70,2000.自分泌生长因子无限的复制能力逃避凋亡对抑制生长的信号不敏感血管生成组织浸润、转移肿瘤发生的分子机制angiogenesis肿瘤发生的分子机制Cancerstemcell肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的，这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞。肿瘤干细胞肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制肿瘤是一种基因病肿瘤是一类多步骤、多基因突变的疾病，这些基因主要是编码调控细胞周期的各种蛋白因子的基因原癌基因和抑癌基因调控细胞增殖的关系肿瘤细胞增殖原癌基因抑癌基因正常细胞激活获得灭活丢失