纯化水系统验证中微生物的检测周期综述

1、纯化水系统验证中微生物的检测周期水系统的纯化水验证是GMP工作的重要一环。如何确定周期非常重要。现在 的一般做法是分初期验证及后期验证。在初期分三个周期，每周期为5天或7天。作全项检测。包括微生物指标。取样点为，纯化水贮罐、总送水口、总回水口、各 使用点。前面三个点天天取样。现在我的问题是如果做理化指标，这样做也许合情合理但做微生物天天取样，天天检测以及持续三周，可能吗？请大家发表高论。实际上国内的水系统验证已经很简化了 ，在国外企业，一般每个周期都要一个月 3个月的时间每天都要做的！FDA的高纯水系统检查指南中讲到：纯水的验证周期分为以下几个阶段，初期阶 段24周，确定运行参数、清洁消毒方法

2、，整个系统的的每个纯化步骤（each step in the purification process碳滤、砂滤、反渗透、离子交换、蒸储、水箱、每个使用点 （each point of use每日取样，这个阶段完成后应形成 SOP。第二个阶段确证系统在制 订的SOP操作下是否按照预期的要求运转，时间、取样要求和频率同第一阶段。第三个阶段，通过长时间的监测运行，确认系统能达到预期的要求。这个阶段对 系统进行周期取样监测，对于注射用水点每周对各使用点循环监测一次。这个阶段 持续一年。目前国内的纯水系统没有作到这么细（比如对于系统纯化单元的验证一般不管， 但还是参照这来的，可以比较学习一下。药品生产

3、验证指南2003版中提出，纯化水的初期验证取样频率为：1、纯化 水贮罐，在3个验证周期内（每个周期为5天天天取样，并记录水温；2、总送水口，在3 个周期内天天取样，并记录水温；3、总回水口，在3个验证周期内天天取样，并记录水 温;4、各使用点，每个验证周期内取样1次，共3次（重新取样除外。并记录水温。并 建议:全部取样点每次取样均需做微生物测试。空气净化系统验证方案目录一、验证方案概述引言2 .主要技术参数3 .验证目的4 .验证时间5 .再验证6 .验证组织与分工二、验证方法及步骤（一安装确认1文件资料7 .空调器安装8 .辅机安装9 .公用工程安装10 风管的制作与安装11 计量器具校验情

4、况（二运行确认（三性能确认、附件引言里主要说明有关空调的信息，是哪个公司生产的设备，哪个公司按GMP要 求安装的，有几台，设计风量是多少等，主要技术参数如下：1 .洁净厂房的空气温度为1826C，相对湿度为45%65%2 .洁净厂房每个房间的空气，流动速度达到GMP对该房间的换气次数要求。3 .洁净厂房每个房间的空气中的含尘量达到 GMP对洁净度的要求。4 .每个房间对外的压力满足 GMP对洁净厂房的要求。文件资料中要把送风图，回风图,排风图表明存放地点，附件为1 .洁净区测试记录表2 .洁净区尘埃粒子测定取样点分布图3 .洁净区沉降菌测定取样点分布图空调系统验证要做的项目很多，一般都只做了大

5、部份项目。有几个项目是大家 都较少做的。如：自净时间、气流流向、风量平衡以及动态的各种数据。全自动包衣锅的验证实例(1预确认。首先由验证小组，根据生产需要设立设备的选型方案。1 .要选择适合在生产使用的设备容量；2 .要求设备材质为GMP要求的不锈钢材质；3 .结构易于拆开清洗，无死角;4 .有适用于糖衣片、薄膜包衣和肠溶包衣的自动控制系统 ；5 .仪表的单位符合国际、国内的标准要求；6 .能否在要求时间内供货7 .供应能否提供合理价格和及时的培训；由此，企业可选用大容量带有恒温配液罐、喷量控制器及喷液化装置的自动包 衣设备。8 2安装确认。把购进的全自动包衣设备、拆箱移到要安装的问后，要对照

6、预确认时所设立的方案进行确认。1 .设备的容量适用于产品的生产量的要求；2 .包衣锅的材质为不锈钢材符合 GMP要求；3 .内外结构适于清洗；4 .有自动控制系统；5 .仪表符合计量要求（包括、精确度等；6 .有较全面的资料，对操作方法进行详细的描述；7 .操作间的空间能满足需要，有与之匹配的水、电、气。通过这些确认，然后提出书面报告，草拟出标准操作规程，以便进行下一步运行确 认。8 3运行确认。对全自动包衣锅采用分部确认，需确认的项目有：压差表、温度 表、喷液流量表、进风量、排风量、转速、雾化粒度、喷射直径等。确认该设备的某一项目时，首先要分段选好该项目的测定点，如使用较多数据段 还应适当增

7、加测定的密度。在每个测定点上可改变其它参变量观察对被测项目的影 响。在测定空气流量时，可选用一中间温度（如50c或工艺上较常使用的温度（如40C、50C、60C,改变不同流量（一般以进/排风的挡板位置计算，如档板开启 （60%、70%、80%,用风速表测定风速，并记录设备仪表所指示的数值进行对照，观察其偏差情况，这样不断改变数测定一次后再 重复测定二次。在测定温度时，调节进/排风量将温度调到某一测定点，固定排风量（或进风量，改 变进风量（或排风量来改变温度，往返测定温度3次。冉可以固定另一排风量（或进风 量来测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。亦可考察各参数间的相互作 用。各参数间的计

8、量验证同上，以此类推不再一一说明。但以上测定，最好选三个不 同日了测定3次,考察其最大、最小及平均值。9 4性能确认。以上是在空载情况下进行的对设备仪表的确认，还要对包衣锅进 行设备性能的运行确认。这种确认进行的时间不一定很长，但参数应变化大一些，多一些，选几种参数设定，这种验证应尽量与产品连接在一起，可以使用空白片来进行。对包衣锅验证需考虑的参数有：1 .物料的填加量；2 .锅转速；3 .空气流量；4 .进/排风温度;5 .锅内外压差；6 .喷射液量；7 .喷射幅度；8 .喷枪位置；9 .包衣液的均匀度;原料药GMP的工艺验证各位老师：化学原料药的GMP（工艺验证国外通常是从起始原料到中间产

9、品合成，到粗品， 再到精烘包都有要求。而我国是否只从精烘包开始就可以应付GMP认证了？目前通行的做法是精制前两步开始，下面是徐老师2003/09/02的帖子，供你参考!国家食品药品监督管理局提出原料药 GMP认证意见根据国家药品监督管理局安全监管司、药品认证管理中心讨论决定 ，为保证药 品GMP认证的客观和公正，减少检查员的人为偏差，针对原料药在GMP认证过程中 的争议问题 提出了以下意见。一、原料药起始步骤划分问题综合世界卫生组织药品GMP和ICH药品GMP中有关原料药的规定，原料药 GMP认证起始步骤划分表达为：原料药生产应从对原料药质量有关键性影响的步骤 开始按照GMP生产。原则上说化学

10、合成的原料药的生产质量控制应从形成原料药 的主要结构单元的工艺过程开始，其它工艺方法（如发酵、提取、纯化等制备的原料 药，起始步骤应根据每个原料药的具体特性制定，并获得国家药品监督管理部门的批 准”。二、原料药GMP认证问题本着从我国目前实际情况出发，又逐步与国际通行做法相接规的原则，建议对新 旧原料药生产企业区别对待（一新申报的原料药生产工作，应实事求是填写起始步骤，避免今后出现名不符实 的问题。（二目前正在生产的原料药生产企业申请药品 GMP认证时，如生产规程与其注 册报批的不一致，需补充四项材料：1、注册部门批准的生产工艺；2、企业生产过程中 实际执行的生产规程；3、执行目前生产规程的理由及依据；4、企业保证产品质量的 具体措施。企业实际执行的生产规程至少从粗品”前一步反应开始按药品GMP要求生产。（三省级药品监督管理局应加强对原料药生产企业的监督管理，特别是对实际生产工艺