EGFR基因20号外显子突变与NSCLC

1、EGF现因20号外显子突变与晚期非小细胞肺癌在临床工作中，最常见的 EGF现因突变为19号及21号外显子突变，并且对 EGFR-TKI 的应答非常好。但是每年依然有4%患者（全球约多达 10万）会不幸碰到对 EGFR-TKI的应答不好的位点，即 20号外显子。如此庞大数量的人群，我们依然应该谨慎对待。今天我们 来讲讲EGF现因20号外显子突变。首先我们看看各个 EGF现因位点针对EGFR-TK的疗效对比。PF的另为 Exon19 12.9 个月，Exon21 10.1 个月，Exon18, 14.6 个月，Exon20 2.7 个月， 没有突变的野生型（Wild type）为1.6个月。OS分

2、别为 Exon 19 22.6 个月，Exon21 16.2 个月，Exon18, 12.2 个月，Exon20 8.3 个月， 没有突变的野生型（Wild type） 7.9个月。获益最大的是 Exon 19突变，现有的EGFR-TK对Exon 20突变患者的疗效有限，OS 8.3个月，比对野生型的OS为7.9个月，有大幅度提高的空间。然后我们看看我国 EGFR基因突变发生频率（见下图）PIONEER研究（NCT01185314）是首个关于 EGFR突变率流行病学的研究，纳入了中国 大陆的17家医院，入组患者为新诊断晚期（IIIb/IV期）NSCLC患者，所有患者未经治疗。 研究结果显示，中

3、国NSCLC患者中EGF双变率为50.2%,其中最常见白勺突变是 19号外显子 缺失和L858R点突变，分别在182例（24.6%）和169例（22.8%）患者中观察到。n%Number ol patients with EGFR mutation lest success741100.0Active mutations aJone34646 7G719X20.3G719X,L81Q10.1Deletion17623.8Deletion, L858R304L858R15921.5L861Q5D.7Resistance muiatiois162.2S768I60.6Exon 201。12JCom

4、bination of active and resistance rnudatlons101,3G719X, S768I10.1Deletion. S768L LB5SR10,1Deletion. Exon 20 other Insertion：.20.3T790ML858R30.4I LS58R. Exon 20 other (Insertior)30.4Negative369接下来我们讲讲EGFR因20号外显子的具体情况。EGFREx201ns是EGFR突变的第三 大变异，占EGF所有突变的4%2,在西方人群中比例为 4%-12%。EGFR Ex201n妊分子水平 上是异质性的，在EGF

5、侬白的氨基酸残基 762和774之间，框内插入或重复3至21bp （对 应于1至7个氨基酸）（见下图）。"Ciastical' EGFR mutation。Exon 1。del。“。零尚字结胞外结构域'构域?1；激酶结构域IaEGFR |/|I .Exon Exon18C-hei)cExon Exon Exon19 L" Exrxi、Loop following C-helix761763 764 765 7G6 7G7 768 769 770 771 772 7 73 7 74 775V MJI,<774,口T7SHF7 中 V77土R3X7g 一更

6、N3PTT2 -nsx DT70-Z771 insx 776gTTO 一曼5'sx一MX<TE 工更-nsxY7E4-VFE531*K3SX 076hE762 IX-0 3%-0 3%45前 n1 4.3%3F3<显描突晓E 2外子人变:&因此，急需针对EGFR 2的卜显子插入突变靶向药。或许一下方法可以解决这一难题。TAK-788TAK-788是一种口服在研 EGFR/Her2抑制剂，目前正在开展其对于EGFR20外显子插入突变NSCLC勺研究。一项开放标签、多中心、I/II期临床研究（NCT02716116）:经治进展期 NSCLC患者每天 服用TAK-788,

7、基于肿瘤基因类型分为爬坡队列及扩展队列。在RP2D时检测EGFR 20外显子插入突变患者 TAK-788的抗肿瘤活性。所有接受剂量及160mg剂量的患者均纳入安全性分析。截至2018年9月14日，101例患者接受TAK-788治疗（中位年龄61岁，女性占70%, >2线治疗的占76%,脑转移53%）,治疗剂量为5180 mg qd。RP2D采用160mg剂量。在 爬坡队列及扩展队列 1中，共28例EGFR 2的卜显子插入突变患者（中位治疗时间3.6个月，平均治疗3.8周期），24例患者目前仍在治疗中。抗肿瘤活性见表1。数据截止时7/14治疗反应已确认，6例等待确认，1例160mg患者PR

8、未确认；这14例患者中位反应时间 56天。 2324可评价患者靶病灶测量值缩小（中位最佳变化百分比-32.6%-79.1%, 3.8%） 。 160mg治疗时，因不良反应导致停止治疗的比例为10.7%。最常见TEAE （发生率20%）包括腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）和胃炎（22%）;>3 TEAE （发生率A 5%）包括腹泻（26%）、低钾血症、恶心和胃炎（各 7%）。服用160mg qd患者中位剂量强度为 93%。目前没有明确的趋势显示TAK-788的治疗反应富集于哪种特定的EGFR 20外显子插入类型。TAK-788对EGFR 2

9、0外显子插入的 NSCLC患者有效，不良反应与其他EGFR TK近似。三代TKI （奥希替尼）临床前研究表明，三代TKIs奥希替尼可以明显抑制Y764-Y765insHH A767-V769dupASV、D770-N771insNPG插入突变型Ba/F3细胞的生长，中山大学附属肿瘤医院张力教授团队基于 NGS检测到的敏感位点选择奥希替尼，研究中有6例携带20-ins突变的晚期肺腺癌患者接受了奥希替尼治疗，他们携带的EGFRex20in城点在临床前研究中均被证实对奥希替尼有响应。患者大部分为女性（5/6），中位年龄为64 岁。其中4 例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例

10、患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是R2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI 治疗。中位随访时间为6.2 个月。四例（67.7%）患者获得部分缓解（PR）,两例患者（33.3%）获得稳定疾病（SD）,疾病控制 率100%。但研究中样本量太小，所以 osimertinib治疗EGFR患者的疗效仍需进一步研究。 中位无进展生存期（PFS为6.2个月（4.9-14.6个月），在数值上高于1代TKIs和二代EKI阿 法替尼。没有R 3级的不良事件（AEs）,主要是腹泻，瘙痒，口腔炎和恶心。在截止 2018 年 12 月 1 日， 2 例患者疾病得到控制且继续接受奥希替尼治，而

11、其他4 名患者患有进展性疾病（PD）而停止用药。阿法替尼+西妥昔单抗一项来自荷兰癌症研究所的研究，4名EGFRS因20外显子插入突变患者， 之前都接受过钳类的化疗，有2名患者接受过 EGFFT向药物治疗，其中1名患者使用第一代靶向药物， 另一名患者使用第三代靶向药物，均出现耐药。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3 名患者每天使用40mg 的阿法替尼，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周500mg/m2 ，这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4 名患者的阿法替尼也是每日40mg,但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、 米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺

12、等，这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。HSP-90 抑制齐1J AUY922一项关于外显子 20插入突变的NSCLC的n期临床试验表明，对外显子20插入突变具有一定疗效，10 位外显子20 插入突变的患者中，其中 1 位出现部分缓解、2 位表现为疾病稳定状态、mPFS为6.1个月。提示我们对以上突变类型的NSCLC患者，三代 TKIs与HSP-90抑制剂 AUY922 均可能是合理的用药选择，但目前仍缺乏充足的临床研究证据。Poziotinib （波齐替尼）波齐替尼是韩国Hanmi 制药有限公司于2014 年研制的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于泛-HER靶点，针对于EGFR突变的胃

13、癌、非小细胞肺癌、 头颈癌以及HER-2阳性 乳腺癌。它能够不可逆转地阻断所有HER 家族酪氨酸激酶受体的信号传递。对携带外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明 poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸 激酶抑制剂的几十倍。01.初期研究n期临床研究表明，尽管EGFR敏感突变（Del19、L858R）获得性耐药的晚期 NSCLC患者Poziotinib的ORR仅为8%,但仍有46%的患者表现为有效；Robichaux等的研究以EGFR20 外显子突变或HER2 20 外显子突变的Ba/F3 细胞系为模型，探究Poziotinib 对此细胞系生长的作用，结果表明Poziot

14、inib 可以明显地抑制该细胞系的生长，且此抑制作用是奥西替尼的100倍，阿法替尼的 40倍。以上研究结果提示我们对于EGFR20外显子突变及 HER2外显子突变的晚期NSCLC患者，Poziotinib有望成为有效的靶向药物。02. n临床试验Poziotinib治疗EGFR exon 20突变型NSCLC勺n期研究结果：基于临床前研究中鼓舞人 心的结果，MD Anderson癌症中心开展了一项n期临床研究，旨在验证Pozitinib能否取得临床有意义的客观缓解率（20%），因为对于这类患者而言，目前可供选择的方案也仅有多西他赛或免疫治疗，这些治疗的有效率v20%。在这项研究中，第1例接受Pozitinib治疗的患者从2017年2月开始用药，目前仍然有效，疗效持续时间超过2年。在2018年WCLC会议上，报道了这项研究者发起的H期研究结果，最佳 ORR （客观缓解率）达到 55%,确认的 ORR为43%,中位PFS为5.5个月。值得注意的是，入组的是既往接受过多线治疗的患者， 所有患者均接受过铂类化疗，大多数患者在入组前接受过