药物代谢课件

1、药物代谢药物代谢1 药物代谢2 第一节第一节 概概 述述 l药物代谢药物代谢 (metabolism,biotransformation)： 药物吸收后在体内酶和体液环境下发生一系药物吸收后在体内酶和体液环境下发生一系 列的化学反应，导致药物化学结构上的转变。列的化学反应，导致药物化学结构上的转变。 反映了机体对外来药物的处理能力。反映了机体对外来药物的处理能力。 l绝大多数药物在体内被代谢后，极性增大，绝大多数药物在体内被代谢后，极性增大， 有利于排出体外有利于排出体外 。 l药物的代谢与其药理作用密切相关。药物的代谢与其药理作用密切相关。 药物代谢3 代谢的结果代谢的结果 l使药物失去活性

2、使药物失去活性：如：如普鲁卡因普鲁卡因 l使药物降低活性使药物降低活性：如：如氯丙嗪氯丙嗪 去甲氯丙嗪去甲氯丙嗪 l使药物活性增强使药物活性增强：如：如非那西丁非那西丁 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 l使药理作用激活使药理作用激活：无药理活性：无药理活性 有药理活性有药理活性 如前体药物左旋多巴如前体药物左旋多巴 多巴胺多巴胺 l产生毒性代谢物产生毒性代谢物：如：如异烟肼异烟肼 代谢代谢 药物代谢4 +H2O + 失去失去 活性活性 普鲁卡因的水解普鲁卡因的水解 （二乙氨基乙醇）（二乙氨基乙醇） 药物代谢5 氯丙嗪的代谢氯丙嗪的代谢 活性活性 降低降低 药物代谢6 异烟肼的代谢异烟肼的代谢 药物代

3、谢7 第二节第二节 药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶和代谢部位 一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统 p绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的 催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物 结构的变化。结构的变化。 p药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞 液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 p分为：分为： n微粒体酶系：肝脏微粒体酶系：肝脏 n非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等 药物代谢8 微粒体药物代谢酶系

4、微粒体药物代谢酶系 p微粒体：是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和微粒体：是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和 线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。 p内质网：系细胞内呈网眼结构的圆筒或袋状的膜，内质网：系细胞内呈网眼结构的圆筒或袋状的膜， 表面积很大。根据结构，内质网可分为粗面内质表面积很大。根据结构，内质网可分为粗面内质 网和滑面内质网两类。前者对蛋白质的合成起重网和滑面内质网两类。前者对蛋白质的合成起重 要作用；后者药酶含量高，对药物代谢起重要作要作用；后者药酶含量高，对药物代谢起重要作 用。用。 p在生物转化后，代谢物富集于内质网膜的空腔中，

5、在生物转化后，代谢物富集于内质网膜的空腔中， 并由此转运到高尔基体（细胞的排泄器官），进并由此转运到高尔基体（细胞的排泄器官），进 而向胆汁或血液排出。而向胆汁或血液排出。 药物代谢9 药物代谢10 药药 酶酶 p广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。 p在药物代谢中，执行在药物代谢中，执行I相代谢的位于内质网的依赖相代谢的位于内质网的依赖 细胞色素细胞色素P450的氧化酶系常被称为药物代谢酶，的氧化酶系常被称为药物代谢酶， 这是狭义上的药酶。这是狭义上的药酶。 pP450是是最重要的一族氧化酶：最重要的一族氧化酶：肝微粒体混合功能肝微粒体混合

6、功能 氧化酶氧化酶系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反 应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。 药物代谢11 细胞色素细胞色素P450生物学特性（生物学特性（1） pP450命名是依据该酶系还原后与命名是依据该酶系还原后与CO结合形成复合结合形成复合 物，在波长物，在波长450nm处呈现吸收峰。处呈现吸收峰。 pP450酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、 脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。 pP450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家

7、族和分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和 亚家族。凡亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于基因表达的氨基酸同源性大于60 同一家族，如同一家族，如CYP1，同源性大于，同源性大于70为同一为同一 亚族，如亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达，每亚族中的单个酶则在表达 式后再加上一数字，如式后再加上一数字，如CYP2D6。 药物代谢12 细胞色素细胞色素P450生物学特性（生物学特性（2） CYP分为三大类：分为三大类： p线粒体线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负主要在肾上腺皮质细胞中表达，负 责催化甾体激素的合成、转化及代谢。责催化甾体激素的合成、转化及代谢。 p微粒

8、体微粒体CYP：主要在肝实质细胞中表达，负责催主要在肝实质细胞中表达，负责催 化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。 p第三类第三类CYP：主要在肝脏细胞中的内质网和线粒主要在肝脏细胞中的内质网和线粒 体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列 腺素、血栓素、维生素腺素、血栓素、维生素D3以及胆固醇等的代谢，以及胆固醇等的代谢， 也可以催化部分药物的代谢。也可以催化部分药物的代谢。 药物代谢13 细胞色素细胞色素P450生物学特性（生物学特性（3） pP450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广酶对底物的结构特异性不

9、强，每一种都有广 泛的底物，其中泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和和CYP3A4 等同功酶，它们负责了约等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内以上药物的体内 代谢。代谢。 pP450酶具有多态性酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属，即同一种属 的不同个体间某一的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，酶的活性存在较大差异， 可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM (rapid metabolizer)或强代谢型或强代谢型EM (extensive metabolizer)及慢代谢型及慢代谢型SM (slow metabol

10、izer) 或弱代谢型或弱代谢型PM (poor metabolizer)。 药物代谢14 p慢代谢型慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于的病人给予推荐剂量的药物时，由于 代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒 反应反应 p快代谢型快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于的病人给予推荐剂量的药物时，由于 血药浓度过低而导致治疗失败。血药浓度过低而导致治疗失败。 pP450的多态性主要是由于其的多态性主要是由于其基因缺陷基因缺陷所致，这所致，这 种基因缺陷可能是由于种基因缺陷可能是由于遗传变异遗传变异所造成的。所造成的。 药物代谢15 举举 例例 p

11、日本人约日本人约20%为为CYP2C19酶的慢代谢者，而白酶的慢代谢者，而白 种人仅有种人仅有3%；反之，白种人约有；反之，白种人约有7%为为 CYP2D6 酶的慢代谢者，而日本人只有酶的慢代谢者，而日本人只有0.7%。 p质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较 多，是由于其被多，是由于其被CYP2C19酶代谢，日本人中约酶代谢，日本人中约 1/5为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快 代谢型的血药峰浓度相差约代谢型的血药峰浓度相差约7倍。倍。 p因此对因此对P450酶的遗传多态性研究对合理用药和预酶的遗传多态

12、性研究对合理用药和预 防不良反应有着重要意义。防不良反应有着重要意义。 药物代谢16 细胞色素细胞色素P450生物学特性（生物学特性（4） pP450酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药 物可对物可对P450酶产生诱导作用，使某些酶产生诱导作用，使某些P450酶的酶的 量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英 钠、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多钠、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多 药物可以选择性的抑制某些药物可以选择性的抑制某些P450酶，使其活性酶，使其活性 明显降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素，明显降低

13、，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素， 它可使茶碱和安替比林的清除率降低。它可使茶碱和安替比林的清除率降低。 药物代谢17 混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制 黄素蛋白黄素蛋白 氧化氧化 型型 还原型还原型 药物代谢18 非微粒体酶系非微粒体酶系 p在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织 中均有存在。中均有存在。 p主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、 水溶性大的药物。水溶性大的药物。 p不具备不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡的特点，主要是指一些结合酶（葡 萄糖醛酸结

14、合酶除外）、水解酶、还原酶等。萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。 p这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。 药物代谢19 举例举例 p酯酶催化各类酯及内酯的水解酯酶催化各类酯及内酯的水解 p酰胺水解酶催化酰胺的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解 pN-乙酰转移酶催化乙酰化反应乙酰转移酶催化乙酰化反应 p丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢 p硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S的甲基的甲基 化化 p巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应 p儿茶酚

15、儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应 p组胺组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化 反应反应 药物代谢20 二、药物代谢的部位二、药物代谢的部位 肝脏：肝脏： n最重要的代谢器官，它富含药物最重要的代谢器官，它富含药物相代谢相代谢 和和相代谢所需的各种酶，因此大多数药相代谢所需的各种酶，因此大多数药 物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。 其反应以其反应以氧化反应氧化反应为主。为主。 药物代谢21 胃肠道：胃肠道： n药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢药物进入体内和吸收的

16、主要途径，因此其代谢 也十分重要。也十分重要。 n胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞，胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞， 主要有主要有CYP3A、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移 酶、乙酰转移酶等。酶、乙酰转移酶等。 n特点：特点： n胃肠中代谢酶主要催化胃肠中代谢酶主要催化结合反应结合反应，形成硫酸结合，形成硫酸结合 物和葡萄糖醛酸结合物。物和葡萄糖醛酸结合物。 n药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的F降低。降低。 n消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。 药物代谢22 举例举例 n

17、特布他林特布他林 ：静脉注射后原形药物占尿中总排泄：静脉注射后原形药物占尿中总排泄 量的量的70%90%，其余为硫酸结合物，而口服，其余为硫酸结合物，而口服 给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排 泄量的泄量的70%左右。左右。 n柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶：口服后大部分药物进入盲肠和：口服后大部分药物进入盲肠和 结肠，在肠微生物作用下偶氮键断裂分解成结肠，在肠微生物作用下偶氮键断裂分解成5- 氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗 菌作用，菌作用，5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用，氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作

18、用， 可治疗溃疡性结肠炎。可治疗溃疡性结肠炎。 药物代谢23 肾脏：肾脏： n肾中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质肾中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质 中，肾中的中，肾中的相代谢酶含量和活性显著低于肝相代谢酶含量和活性显著低于肝 脏药酶；而脏药酶；而相代谢酶是主要代谢酶，在肾脏相代谢酶是主要代谢酶，在肾脏 代谢中占据主要地位。代谢中占据主要地位。 n特点：肾脏是机体重要的排泄器官，药物进入特点：肾脏是机体重要的排泄器官，药物进入 机体内以原型或代谢物经肾排泄。大多数结合机体内以原型或代谢物经肾排泄。大多数结合 反应会产生极性更强的代谢物而被迅速排出体反应会产生极性更强的代谢物而被迅速排

19、出体 外。对于肾功能障碍的病人用药应谨慎。外。对于肾功能障碍的病人用药应谨慎。 药物代谢24 三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率 n首过效应（首过效应（first pass effect）：）：吸收过程中，药吸收过程中，药 物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部 分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量 减少，使得药物的生物利用度明显降低。减少，使得药物的生物利用度明显降低。 n为避免首过效应，可采取以下给药方法为避免首过效应，可采取以下给药方法 n舌下、直肠给药舌下、直肠给药 n贴剂：经皮给药贴剂：经

20、皮给药 n气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收 n口腔粘附剂：口腔粘膜吸收口腔粘附剂：口腔粘膜吸收 药物代谢25 肝提取率肝提取率 n肝提取率肝提取率（ER）：药物经过肝脏被药酶转化或与：药物经过肝脏被药酶转化或与 组织成分结合，或随胆汁排出，最终导致进入大组织成分结合，或随胆汁排出，最终导致进入大 循环的药物明显减少，其减少的比例可用肝提取循环的药物明显减少，其减少的比例可用肝提取 率描述。率描述。 nCA和和CV分别表示进出肝脏的血药浓度，肝提取率分别表示进出肝脏的血药浓度，肝提取率 介于介于01之间。之间。 n肝提取率肝提取率0.5表示药物从门静脉进入肝脏后有

21、一半表示药物从门静脉进入肝脏后有一半 量被消除，其余量量被消除，其余量（1ER）通过肝脏进入大循环通过肝脏进入大循环 A VA C CC ER 药物代谢26 n药物与血细胞结合药物与血细胞结合 n药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合 n药物与肝脏的组织亲和力药物与肝脏的组织亲和力 n药物代谢特征药物代谢特征(代谢途径、酶催化机制代谢途径、酶催化机制) n血流量血流量 影响肝提取率的因素影响肝提取率的因素 药物代谢27 肝脏对药物的清除能力肝脏对药物的清除能力 n可以用肝清除率（可以用肝清除率（Clh）和肝脏内在清除率）和肝脏内在清除率 （Clint）表示。）表示。 n肝清除率：肝清除率：单位时

22、间内肝组织中清除的药物单位时间内肝组织中清除的药物 以流入肝组织血液中药物浓度进行均匀分布以流入肝组织血液中药物浓度进行均匀分布 所相当的体积数。所相当的体积数。 n肝内在清除率：肝内在清除率：单位时间内肝组织中清除的单位时间内肝组织中清除的 药物以流出肝组织血液中药物以流出肝组织血液中游离药物浓度游离药物浓度进行进行 均匀分布所相当的体积数。均匀分布所相当的体积数。 药物代谢28 式中式中fu指药物在血浆中的游离率，指药物在血浆中的游离率，F指肝组指肝组 织血流量。织血流量。 inthAuVAVClCClfCFCFC intintint (1) VV uVuu h AAV A ClfCClf

23、FClfF Cl CCC C FF CC intint int int V uu uV u ClfFClfF ClfC FClf F C 药物代谢29 对于在肝脏中清除能力较差的药物，即内对于在肝脏中清除能力较差的药物，即内 在清除率较低的药物，在清除率较低的药物，F远大于远大于Clint，此时，此时， 药物的清除取决于药物的内在清除率。药物的清除取决于药物的内在清除率。 对于内在清除率较高的药物，对于内在清除率较高的药物，Clint远大于血远大于血 流量流量F，此时，药物的肝清除率近似等于肝此时，药物的肝清除率近似等于肝 血流量。血流量。 inthuClClf hClF 药物代谢30 第三节

24、第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型 l一般将药物代谢分为相互衔接一般将药物代谢分为相互衔接的的2个过程个过程，即，即 第一相反应和第二相反应。第一相反应和第二相反应。 l第一相反应第一相反应：引入功能团的反应，大多是脂溶：引入功能团的反应，大多是脂溶 性的药物经性的药物经氧化、还原、水解氧化、还原、水解生成极性基团的生成极性基团的 过程。过程。 l第二相反应第二相反应：是：是结合结合反应，药物分子中的极性反应，药物分子中的极性 基团或第一相反应生成的代谢产物结构中的极基团或第一相反应生成的代谢产物结构中的极 性基团与机体内源性物质反应生成结合物。性基团与机体内源性物质反应生成结合物。

25、 药物代谢31 氧化反应氧化反应 一、微粒体酶系的药物氧化一、微粒体酶系的药物氧化 l侧链烷基的氧化：将烷基氧化为醇或酸。例：侧链烷基的氧化：将烷基氧化为醇或酸。例： 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 醇醇醛醛 酸酸 药物代谢32 l连接在杂原子上的烷基的氧化连接在杂原子上的烷基的氧化 l药物结构中的杂原子主要是药物结构中的杂原子主要是O、N、S，通，通 常是它们的常是它们的邻位烷基邻位烷基被氧化而脱离，而母被氧化而脱离，而母 体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。 反应以甲基、乙基最易发生。反应以甲基、乙基最易发生。 药物代谢33 lN-脱烷基脱烷基 氨基比林氨基比

26、林4-甲基氨基安替比林甲基氨基安替比林 药物代谢34 lO-脱烷基脱烷基 非那西丁（对乙非那西丁（对乙 酰氨基苯乙醚）酰氨基苯乙醚） 对羟基乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺 药物代谢35 lS-脱烷基脱烷基 6-甲基巯基嘌呤甲基巯基嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤 药物代谢36 lN-氧化：如氯环嗪氧化为氯环嗪的氧化：如氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化氧化 物物 杂原子本身的氧化杂原子本身的氧化 药物代谢37 lS-氧化氧化 药物代谢38 羟化反应羟化反应 l通常羟化反应发生在对位，但存在动物种通常羟化反应发生在对位，但存在动物种 属差异性。属差异性。 对乙酰苯胺对乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺对羟基乙酰苯胺 药物代谢39

27、 脱氨和脱硫作用脱氨和脱硫作用 l脱氨反应脱氨反应 l脱硫反应脱硫反应 苯丙胺苯丙胺苯丙酮苯丙酮 药物代谢40 二、非微粒体酶系的氧化二、非微粒体酶系的氧化 l醇和醛的氧化：醇脱氢酶、醛脱氢酶醇和醛的氧化：醇脱氢酶、醛脱氢酶 如：肌松药麦酚生如：肌松药麦酚生 药物代谢41 胺的氧化胺的氧化 l主要通过单胺氧化酶主要通过单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化和二胺氧化 酶酶（DAO）的作用被氧化脱胺的作用被氧化脱胺。 药物代谢42 嘌呤类的氧化作用嘌呤类的氧化作用 l黄嘌呤氧化酶参与了反应黄嘌呤氧化酶参与了反应 药物代谢43 二、还原反应二、还原反应 n还原反应主要针对结构中的羰基、羟基、硝基和还原反应

28、主要针对结构中的羰基、羟基、硝基和 偶氮基等功能基团进行反应。偶氮基等功能基团进行反应。 水合氯醛水合氯醛三氯乙醇三氯乙醇 羟乙基环己脲羟乙基环己脲 C 药物代谢44 氯霉素氯霉素 百浪多息百浪多息磺胺磺胺 药物代谢45 三、水解反应三、水解反应 n水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药 物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。 药物代谢46 四、结合反应四、结合反应 n指原形药物或第一相反应生成的代谢产物指原形药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中的极性基团与机体内源性物质反应结构中的极性基团与机体内源性物

29、质反应 生成结合物的过程。生成结合物的过程。 n生成的结合物常常没有活性，极性较大，生成的结合物常常没有活性，极性较大， 易于从体内排出。易于从体内排出。 n结合反应一般认为是体内的灭活过程，又结合反应一般认为是体内的灭活过程，又 称称“解毒反应解毒反应”。 药物代谢47 葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合(glucuronidation) n这是哺乳动物最重要的结合反应。这是哺乳动物最重要的结合反应。 n反应主要在肝中进行，可能的机制是尿核苷三磷反应主要在肝中进行，可能的机制是尿核苷三磷 酸先和葡萄糖反应生成尿核苷二磷酸葡萄糖酸先和葡萄糖反应生成尿核苷二磷酸葡萄糖 (UDPG)，UDPG进一步被氧

30、化生成活性供体尿核进一步被氧化生成活性供体尿核 苷二磷酸葡萄糖醛酸苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，然后，然后UDPGA再再 和药物结构中的功能基团结合生成葡萄糖醛酸苷。和药物结构中的功能基团结合生成葡萄糖醛酸苷。 n由于葡萄糖醛酸具有羧基由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)和多个羟基，和多个羟基， 因此结合产物有较高的水溶性。凡含有因此结合产物有较高的水溶性。凡含有-OH，- COOH，-NH2或或-SH的化合物，均可与葡萄糖醛的化合物，均可与葡萄糖醛 酸发生结合反应。酸发生结合反应。 药物代谢48 glycuronic acid UDPGA -D-glucuronide 尿核苷二磷酸葡

31、萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 药物代谢49 硫酸结合硫酸结合 (sulfation) n硫酸结合物来自活化的硫酸。硫酸结合物来自活化的硫酸。 n硫酸根离子在硫酸根离子在Mg2+和酶的参与下通过与体内和酶的参与下通过与体内 ATP反应生成其活化形式反应生成其活化形式3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸磷酸 硫酸酯硫酸酯(PAPS)，PAPS通过硫酸转移酶被结合到通过硫酸转移酶被结合到 酚羟基或醇羟基上。酚羟基或醇羟基上。 n与葡萄糖醛酸结合相比，后者对代谢物的竞争与葡萄糖醛酸结合相比，后者对代谢物的竞争 更强，故形成葡萄糖醛酸苷的途径往往占优势。更强，故形成葡萄糖醛酸苷的途

32、径往往占优势。 n硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。 药物代谢50 药物代谢51 乙酰化乙酰化 (acetylation) n主要是通过主要是通过辅酶辅酶A(CoA)的游离巯基的游离巯基与活性与活性 型的羧酸反应生成乙酰型的羧酸反应生成乙酰CoA衍生物，然后衍生物，然后 把乙酰基转移到合适的受体上。把乙酰基转移到合适的受体上。 n凡有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的药物，凡有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的药物， 均可发生乙酰化反应。均可发生乙酰化反应。 n乙酰化后可导致药物的水溶性降低。乙酰化后可导致药物的水溶性降低。 药物代谢52 n磺胺类药物磺胺类药物N4-乙酰化后

33、的衍生物溶解度降乙酰化后的衍生物溶解度降 低，易在肾析出结晶，引起肾结石，其中低，易在肾析出结晶，引起肾结石，其中 尤以磺胺噻唑更易发生。尤以磺胺噻唑更易发生。 药物代谢53 甲基化甲基化 (methylation) n甲基化反应与其他结合反应不同，生成物极甲基化反应与其他结合反应不同，生成物极 性变小，使药物的排泄变得困难。反应由甲性变小，使药物的排泄变得困难。反应由甲 基转移酶催化，基转移酶催化，S-腺苷蛋氨酸提供甲基。腺苷蛋氨酸提供甲基。 药物代谢54 谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合 (glutathione conjugation) n谷胱甘肽结合对解毒具有重要意义。谷胱甘肽结合对解毒具有重

34、要意义。 n谷胱甘肽在哺乳动物中广泛存在，它可与谷胱甘肽在哺乳动物中广泛存在，它可与 亲电子成分结合，对正常细胞有保护作用。亲电子成分结合，对正常细胞有保护作用。 在谷胱甘肽转移酶的作用下，药物与谷胱在谷胱甘肽转移酶的作用下，药物与谷胱 甘肽结合形成巯基尿酸结合物，分子量大，甘肽结合形成巯基尿酸结合物，分子量大， 具亲水、亲脂两重性，其从胆汁的排出多具亲水、亲脂两重性，其从胆汁的排出多 于尿排泄。于尿排泄。 药物代谢55 药物代谢56 氨基酸结合氨基酸结合 (amino acid conjugation) n羧酸，特别是芳香族羧酸可以与内源性氨羧酸，特别是芳香族羧酸可以与内源性氨 基酸如甘氨酸

35、、谷氨酸、氨基乙磺酸等结基酸如甘氨酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等结 合。这是羧基代谢中最常见的结合反应。合。这是羧基代谢中最常见的结合反应。 药物代谢57 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素 一、给药途径对药物代谢的影响一、给药途径对药物代谢的影响 给药途径和方法所产生的代谢过程的差异给药途径和方法所产生的代谢过程的差异 主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部 器官和组织的血流量有关。器官和组织的血流量有关。 由于肝脏和胃肠道存在很多的药物代谢酶，由于肝脏和胃肠道存在很多的药物代谢酶， 口服药物的首过效应明显，因此口服药物的首过效应明显，因此“首过效

36、首过效 应应”是导致药物体内代谢差异的主要原因是导致药物体内代谢差异的主要原因。 药物代谢58 例：普萘洛尔例：普萘洛尔 药物代谢59 二、给药剂量和剂型的影响二、给药剂量和剂型的影响 剂量的影响剂量的影响 l代谢大多为酶反应，机体的代谢能力取决于药代谢大多为酶反应，机体的代谢能力取决于药 物代谢酶的活力和数量，故有代谢饱和现象。物代谢酶的活力和数量，故有代谢饱和现象。 l代谢饱和现象代谢饱和现象：药物的代谢速度和体内药量成：药物的代谢速度和体内药量成 正比，即随着给药剂量的增加而代谢加快。当正比，即随着给药剂量的增加而代谢加快。当 体内药物量不断增加到一定程度，达到药物代体内药物量不断增加到

37、一定程度，达到药物代 谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和 现象，即代谢速度达到最大，不再随剂量增加现象，即代谢速度达到最大，不再随剂量增加 而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高， 引起中毒反应。引起中毒反应。 药物代谢60 l例：阿司匹林例：阿司匹林 药物代谢61 剂型对代谢的影响剂型对代谢的影响 l例：口服不同剂型水杨酰胺例：口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的后硫酸结合物的 尿中排泄量尿中排泄量 药物代谢62 三、药物的光学异构特性的影响三、药物的光学异构特性的影响 大多数药物有光学异构体，其中部分药

38、物的不同大多数药物有光学异构体，其中部分药物的不同 异构体药理和体内过程有差异，需引起注意。异构体药理和体内过程有差异，需引起注意。 酶和药物受体具有立体选择性，不同的异构体显酶和药物受体具有立体选择性，不同的异构体显 示出明显的代谢差异，故具有不同的药理活性和示出明显的代谢差异，故具有不同的药理活性和 副作用。副作用。 抗惊厥药美芬妥英抗惊厥药美芬妥英 S和和R两种异构体两种异构体 ，副作用为，副作用为 镇静。消旋体口服镇静。消旋体口服300mg后，血浆中后，血浆中S型型 75 ， 半衰期半衰期2.13 h， R型型 25 ，半衰期，半衰期76 h，代谢速，代谢速 度快者，羟基化后药物脂溶性

39、降低，进入中枢的度快者，羟基化后药物脂溶性降低，进入中枢的 药量减少；代谢慢者中枢镇静作用增强。药量减少；代谢慢者中枢镇静作用增强。 药物代谢63 四、酶抑制和诱导作用的影响四、酶抑制和诱导作用的影响 酶抑制作用酶抑制作用：由于重复给药或合并用药，：由于重复给药或合并用药， 药物代谢被减慢的现象。能代谢减慢的物药物代谢被减慢的现象。能代谢减慢的物 质叫做质叫做酶抑制剂酶抑制剂。 酶诱导作用酶诱导作用：由于重复给药或合并用药，：由于重复给药或合并用药， 药物代谢被促进的现象。能代谢加快的物药物代谢被促进的现象。能代谢加快的物 质叫做质叫做酶诱导剂酶诱导剂。 药物代谢64 （一）酶抑制作用（一）酶

40、抑制作用 肝药酶抑制剂：有些药物对肝微粒体中肝药酶抑制剂：有些药物对肝微粒体中 的酶有抑制作用，从而使其它药物代谢的酶有抑制作用，从而使其它药物代谢 减慢，导致药理活性及毒副作用增加。减慢，导致药理活性及毒副作用增加。 如双香豆素、异烟肼、如双香豆素、异烟肼、PAS、西咪替丁、西咪替丁 等。等。 单胺氧化酶抑制剂：抑制体内许多重要单胺氧化酶抑制剂：抑制体内许多重要 的生物胺的生物胺NA，5-HT等的代谢，使生物等的代谢，使生物 胺的生理和药理活性增强，如抗忧郁药胺的生理和药理活性增强，如抗忧郁药 苯乙肼等。苯乙肼等。 药物代谢65 （二）酶诱导作用（二）酶诱导作用 酶诱导的结果是促进代谢，通常

41、可降低大酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大 多数药物的药理作用。多数药物的药理作用。 肝药酶诱导剂：有些药物对肝微粒体中的肝药酶诱导剂：有些药物对肝微粒体中的 酶有诱导作用，使其活性增强，导致药理酶有诱导作用，使其活性增强，导致药理 活性降低。如巴比妥类药物、利福平等。活性降低。如巴比妥类药物、利福平等。 酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢，同酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢，同 时也可加速本身的代谢，因此连用这类酶时也可加速本身的代谢，因此连用这类酶 诱导剂药物时，可导致临床疗效逐渐降低，诱导剂药物时，可导致临床疗效逐渐降低， 这也是药物产生耐受性的原因之一。这也是药物产生耐受性的原因之一。

42、 药物代谢66 五、生理因素对药物代谢的影响五、生理因素对药物代谢的影响 年龄年龄 l儿童和老年儿童和老年 人对药物的人对药物的 代谢能力常代谢能力常 常明显低于常明显低于 成年人，其成年人，其 药物代谢酶药物代谢酶 活性低，导活性低，导 致药效高，致药效高， 容易产生毒容易产生毒 性。性。 药物代谢67 性别性别 l性别对药物代谢的影响在大鼠体内已得到性别对药物代谢的影响在大鼠体内已得到 证实。证实。 l大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有 性别差异，一般情况下，雄性大鼠的代谢性别差异，一般情况下，雄性大鼠的代谢 活性比雌鼠高。活性比雌鼠高。 药物代谢68

43、 雌雄大鼠体内药物代谢酶活性的差异雌雄大鼠体内药物代谢酶活性的差异 药物代谢69 种族和个体差异种族和个体差异 l药物代谢活性有个体差异：如果个体差异大的药物按平均药物代谢活性有个体差异：如果个体差异大的药物按平均 剂量治疗，有的病人可能达不到有效的用药剂量，有的还剂量治疗，有的病人可能达不到有效的用药剂量，有的还 会引起中毒。会引起中毒。 l药物特异质反应：指个体对某些药物特有的异常敏感性。药物特异质反应：指个体对某些药物特有的异常敏感性。 与遗传有关，和药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种与遗传有关，和药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种 酶，使药物在体内代谢受阻而致。如葡萄糖酶，使药物在体内代谢受阻而致。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶 （G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等药物可发生正铁）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等药物可发生正铁 血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化