医学遗传学-单基因遗传病

1、 是研究基因与酶之间的关系，特别是基 因在控制生化代谢过程中各个生物化学 反应上的作用的一个学科。 生物化学是研究体内各个生理反应的化学 本质；遗传学是研究遗传与变异，是通过 变异来研究遗传；而生化遗传是研究人体 内的各种生物化学变异及其生理学结果。 生化遗传病分为两大类： 1、分子病( (molecular disease)molecular disease)是指由于基 因突变导致蛋白质分子结构或合成量的异常, , 直接引起机体功能障碍的一类疾病。 包括：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白 病、膜 蛋白病、免疫蛋白缺陷病等 2 2、 遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性 代谢病） 血红蛋白病 血

2、浆蛋白病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运体蛋白病 血 红 蛋 白 病 Hemoglobinopathy 18661866年 胎儿血红蛋白与成人不同 19251925年 地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作 珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血 19041904年 一黑人血液中发现了镰形红细胞 19101910年 一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严 重镰形红细胞贫血 历 史 沿 革 19171917年 发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰 变 19271927年 发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复 原貌 19491949年 Linus Pauling等发现正常血红蛋白和镰形血

3、红蛋白电泳速率有异，发表了镰形红细胞贫血 一 种分子病论文 19561956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取 代。 历 史 沿 革 一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制： 血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白 （globin）和色素辅基血红素（heme）所 组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧 重任。 （一）正常血红蛋白分子结构和发育演变： 血红蛋白分子由一对类()和一对 类(、)链组成的四聚体( (每 一亚基含一血红素) ) 6 6种不同的珠蛋白链组成6 6种不同的血红蛋白： Hb Gower1 22 Hb Gower1 22 胚胎早期 Hb Gower2 22Hb Gower

4、2 22 Hb Plrtland 22 Hb Plrtland 22 HbF 22 HbF 22 胎儿期(8(8周- -出生) ) HbA HbA 22 22 成人, ,其中HbAHbA占9797 HbA2 22HbA2 22 珠蛋白在发育中的消长非常协调( (图7-3),7-3),成 对组成血红蛋白四聚体。 人类血红蛋白的分子结构 血红蛋白 （hemoglobinhemoglobin） 血红素（hoemhoem、hemeheme） 珠蛋白 （globinglobin） 类链 （, , , , ） 类链（, , , , , , ） 组成人 类6 6种血 红蛋白 图8-3 二、珠蛋白基因的结构(

5、图9-5）及表达 珠蛋白基因簇(和基因),位于16p13(图9-4), 总长30kb,其中每个基因有3个外显子和两个 内含子(分别为95bp和125bp) 珠蛋白基因簇(、)位于11p15(图 9-5),总长70kb,每个基因也有3外显子和两个 内含子(分别为850bp和130bp) 珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体 发育中的表达次序完全一致。 （三）血红蛋白变异体与血红蛋白病: 1、血红蛋白变异体： 多半有电荷的改变，有不同的电泳迁移速度； 图7-5是HbA、HbS、HbC电泳结果；血红蛋 白分子结构可以缩写表示： HbA2A 2A HbF2A 2F 异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标

6、明取代 氨基酸位置： 2A 26缬或2 26谷缬 （1）单个碱基置换：最多见,如HbS HbGChinese(20谷谷胺）：GC HbS( 6谷缬）：AU 2.终止密码突变：肽链延长,如Hb Constant Spring 3.无义突变：肽链合成提前终止 4.移码突变：缺失或插入不是3个或3的倍数而是1或2个碱 基移码突变 5.密码子的缺失和插入：Hb Lyon是由于链第1718位决 定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子缺失，造成二个氨基酸的 丢失。 6.融合基因两种非同源基因的部分片段拼接而成的基 因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不 等交换的结果（图7-6） 2、血红蛋白病： 是由于

7、珠蛋白基因异常导致合成的珠蛋白肽链结构及功能发 生异常所致。 临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。 （1）镰形细胞贫血症： 是由于链第6位谷氨酸（HbA)缬氨酸(HbS) AR遗传 纯合子患者：SS ，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临 床症状严重：血管阻塞引起不同部位异常反应，如腹部疼痛、 脑血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。 杂合子： AS ；不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可 以引起红细胞镰变称为镰形红细胞性状； 可用RFLP对镰形细胞贫血症进行基因诊断（图7-8） 镰形细胞贫血 （Sickle Cell Anemia） 发病机制及临床表现 AR，血红蛋白 链第6

8、 6位谷氨酸被 缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况 下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血 红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。 纯合子症状严重，由于 镰变引起血粘度增高，产生 血管阻塞危象，可引起如腹 部疼痛、脑血栓等，另有严 重溶血性贫血及脾肿大等症 状。杂合子不表现临床症状 ，可以引起红细胞镰变，称 为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。 问题：什么是HbC，HbM，Hb Bristol? ? HbS怎样治疗？如何产前检测HbS？ （2）HbC病 是由于链第6位谷氨酸（HbA)赖氨酸(HbS) AR遗传； 纯合子患者：CC 呈轻度溶血性贫血，肝脾肿 杂合子： AC 无临床症状

9、HbC( 6谷赖）与 HbS( 6谷缬）： 都属于等位变异，都是珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这两个 珠蛋白基因称为真等位基因； 同一肽链但是不是同一位置氨基酸的取代异等位基因，如 HbC( 6谷赖）与HbMsaskatoon ( 63组酪） 3、HbM 遗传性高铁血红蛋白血症： AD；患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。 已知高铁血红蛋白血症有： HbMsaskatoon ( 58组酪）、HbMHydepark( 92组酪） HbMlwate ( 63组酪）、HbMMilwaukee ( 63缬谷） 4、Hb Bristol不稳定血红蛋白病： AD；由于链第67位缬氨酸（HbA)天冬氨酸(

10、HbS) ，导致血 红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体 溶血性贫血。 主要临床症状：先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，又称先天 性Heinz小体溶血性贫血。 已知有不稳定血红蛋白病有90余种。 三、珠蛋白生成障碍贫血： 又称地中海贫血综合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺 陷导致珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。 凡是由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成 障碍性贫血； 凡是由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成 障碍性贫血。 或珠蛋白基因突变分为非缺失型和缺失型： 1 1、地中海贫血： 珠蛋白基因缺失缺陷使链合成减少, ,或类链过 剩, ,导致溶血性贫血。 每条1

11、6号染色体上有两个基因, ,完全不能合成链( (缺 失两个基因) )的称为0 0地贫( (地贫1 1，-);-);尚能合成部分 链( (缺失1个基因) )的称为+ +地贫( (地贫2 2，-),-), 0+ +A A, ,可形成多种基因型和临床类型( (表9-3) ) 根据患者丧失功能的基因的数目不同， 珠蛋白生成 障碍性贫血有下列4 4种临床类型（图7-107-10） 表9-3 9-3 地中海贫血的类型 2.2.地中海贫血 珠蛋白基因突变或部分缺失使链合成减少或缺如,链相对 过剩而引起的溶血性贫血。 0 0珠蛋白生成障碍性地贫: :完全不能合成链 + +珠蛋白生成障碍性地贫: :部分合成链的

12、( (约正常的5 5-30-30) ) 基因型： 0 00 0 0 0A A 0 0+ + + + + + +A A 临床分类: : 重型 0 00 0 + +0 0 + + + 轻型地贫: : 0 0A A + +A A 中间型地贫 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症 地贫分子基础 ( (主要是点突变):): 已发现的突变有100100多种，中国人有1717种突变, ,常见的有7 7种, , 如: : （1 1）密码子414142(-4)42(-4)缺失致0 0地贫, ,占46.2546.25. . （2 2）密码子17(17(AT) AT) 无义突变, ,致0 0地贫, ,占1010。 （3 3

13、）密码子717172(+72(+A A）致0 0地贫, ,占6.256.25. . （4 4）IVS-2,265(CT),IVS-2,265(CT),使mRNAmRNA加工异常, ,致0 0地贫, ,占18.7518.75 。 （5 5）TATATATA框 -28( -28(AG),AG),使mRNAmRNA转录效率降低, ,致+ +地贫, ,占 11.2511.25 第二节 血浆蛋白病 甲型血友病（A）： 抗血友病球蛋白缺乏症第因子缺乏症 临床表现：出血倾向,其特点缓慢持续渗血 多发生于轻微创伤之后出血部位广泛颅 内出血可导致死亡。 遗传：属XR,基因定位Xq28,基因长度186kb 以上,

14、26个外显子,编码2351个氨基酸。 突变：缺失、点突变(错义、无义、移码突变) 共46种以上。 现应用DNA印迹杂交、PCR等技术用于杂合 子的检测和产前诊断。 防治：使用AHG(第因子)制剂,但需长期使 用。 最有效的是应用产前诊断防止患儿的出生。 属常染色体隐性遗传，是由于尿黑酸氧化酶 基因突变而导致该酶先天性缺乏，使得尿黑酸 不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成 大量的尿黑酸从尿中排出。而尿黑酸在空气中 易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐 渐变黑。 该病的发病率约为1/250 000，尿黑酸氧化酶 基因位于3q21 q23。 四、嘌呤代谢病： 完全缺乏HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸 核糖基转