以线粒体为靶标,治疗肿瘤新策略

1、以线粒体为靶标，治疗肿瘤新策略干货 | 靠谱 | 实用肿瘤的发生发展是由多基因、多信号通路参与的复杂生物 学过程。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有无限增殖、能量 代谢异常、活性氧自由基升高、组织浸润与转移、抵抗细 胞死亡等特性。国际著名学术期刊 Nature 曾以“ Cancer complexity slows quest for cure ”为名，表明仅仅针对单独的 基因或代谢途径的抗肿瘤治疗是无法解决问题的。因此， 寻找一种稳定、不易突变且具有肿瘤病理学广泛适用性的 靶标，是抗肿瘤治疗亟待解决的问题。近年来，随着研究 的深入，人们逐渐认识到啊线粒体在肿瘤发生发展中发挥 着重要作用，并提出了以

2、线粒体为靶标的肿瘤治疗新策 略。 众所周知，线粒体是细胞的“动力工厂”，正常细胞在氧气充 足的情况下利用线粒体的氧化磷酸化产生ATP 为细胞的生命活动提供能量，而在氧气不足的情况下则转变为利用糖 酵解的方式。氧化磷酸化和糖酵解反应是相互调节的，这 样才能维持细胞能量的平衡。但是在多数肿瘤中，无论处 于有氧还是缺氧环境，都要保证一定程度的糖酵解反应作 为产能方式，这被称为有氧糖酵解过程，即 Warburg 效 应，也是肿瘤细胞独有的代谢特征之一。Warburg 认为细胞癌变是线粒体功能出现不可逆的损伤所 造成，这种损伤导致氧化磷酸化功能与糖酵解功能间的平 衡被打破，从而引起了细胞的恶性转化。对此

3、也有研究者 提出了不同观点，认为是活化的有氧糖酵解过程抑制了线 粒体的氧化磷酸化，并非完全由线粒体的损伤所决定。在 部分肿瘤细胞中，如果抑制细胞的有氧糖酵解，则可以恢 复线粒体的氧化磷酸化功能，但肿瘤的生长同样也受到了 影响。这些结果表明，仅仅通过氧化磷酸化并不能满足肿 瘤生长的需要，有氧糖酵解、线粒体的氧化磷酸化以及肿 瘤发生之间的关系可能更加复杂。大量文献提示，在肿瘤 的发展阶段，为了适应细胞持续增殖的要求，部分肿瘤细 胞可以依靠恢复的线粒体氧化磷酸化获得能量。 随着对线粒体调控细胞凋亡机制的深入研究，人们开始寻 找可以通过线粒体来改变肿瘤细胞的生长活性甚至诱导肿 瘤细胞凋亡的药物。目前发

4、现的具有线粒体靶向的抗肿瘤 药物有紫杉醇、多柔比星、喜树碱等。但是这些药物通常 是多靶点的、会带来一定的副作用。另外抗肿瘤药物长期 使用会造成肿瘤细胞的多药耐药，使化疗药物疗效降低或 失效。鉴于此，将药物载于线粒体靶向载体中的制剂应运 而生。目前已有很多关于线粒体靶向分子的霸道，如常用 的靶向分子有：多肽 / 蛋白靶向序列、三苯基磷阳离子、地 喹氯铵等。近年来也有很多新型的线粒体靶向分子被发 现，比如罗丹明类、小檗碱及其衍生物、聚羟基丁酸酯 等。目前，关于线粒体靶向药物输送系统的研究也取得了一定 进展，但仍面临一些选择和挑战。如作用靶点的选择：如 电子传递链中的酶、线粒体 DNA 以及线粒体膜通透性等； 线粒体靶向与肿瘤靶向的兼顾：线粒体广泛存在于各种细 胞中，如何避免线粒体靶向载体的非特异性输送，需要与 肿瘤细胞靶向的策略联合应用；载体材料的靶向效率：如 何在确保药物输送系统进入细胞并经内涵体 / 溶酶体逃逸 后，依然保持其靶向功能，并克服胞内如生物大分子等各 种阻碍，进一步靶向线粒体等。因此，今后的研究需要进 一步探讨和明确线粒体的作用途径及机制。另外，在线粒 体靶向输送系统的研究中，多采用双靶向或多靶向的设计 策略，也可进一步探索兼顾线粒体