奥先达治疗卵巢癌多中心临床试验中期结果

1、奥先达治疗卵巢癌多中心试验中期结果,研 究 背 景,疾病背景 卵巢癌 发病隐匿、晚期发现、复发率高、死亡率高 手术病理分期中上皮癌多、化疗敏感 标准治疗：肿瘤细胞减灭术加TC(TP)联合化疗 药物背景 奈达铂 作用机制与DDP相似、肾毒性和胃肠道反应低、 骨髓抑制较CDDP轻、单药对实体瘤有效 （日本期临床实验：宫颈癌41%、卵巢癌37,研 究 目 的,比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇 治疗卵巢上皮癌患者的安全性和疗效,研 究 设 计,采用多中心、随机、开放、平行对照 的研究方法,研 究 单 位,试 验 对 象,受试人群：病理学或细胞学确诊的期以上卵巢上皮癌患者 受试者数量（总例数）： 试

2、验组 100例 对照组 100例 （各研究中心竞争入组,研 究 目 的,比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的安全性和疗效 。 主要目的： 比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的客观疗效和生存受益（包括CA-125下降满意率、PFS、OS）。 比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的安全性和耐受性。 次要目的： 比较奥先达联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的生活质量（QOL）变化情况,入 组 标 准,经病理学或细胞学确诊的期以上卵巢上皮癌； 行满意的肿瘤细胞减灭术(残余瘤的最大径小于1 cm)后需进行辅助化疗的患者（肿瘤细胞减灭术前采用本研究规定化

3、疗方案进行先期化疗者也可入组）； 一般状况评分KPS评分60分； 预期生存时间6个月以上； 年龄18-70岁； 骨髓造血功能正常：白细胞计数4l09/L，中性粒细胞计数2.0l09/L，血红蛋白计数90 g/L，血小板计数100l09/L,入 组 标 准,肝肾功能无明显损害：天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）低于正常值上限的2.5倍，血清总胆红素不超过正常值上限的1.5倍； 血清肌酐不超过正常值上限的1.5倍或肌酐清除率60 ml/min； 心、肺、肝、肾功能等脏器功能基本正常，无严重内科疾病； 无颅内及骨转移； 签署知情同意书； 依从性好，可定期随访，自愿遵守研究规定,排

4、除 标 准,不符合上述入选标准； 4周内参加过其他药物试验或其他药物治疗者； 有严重未控制的内科疾病或急性感染者； 合并第二种原发性恶性肿瘤； 对铂类、紫杉醇或右旋糖酐过敏的患者； 妊娠或哺乳期的妇女； 有外周神经病2级,退 出 标 准,由于下述原因研究者提前结束研究： 不符合治疗入选标准； 不良事件； 违背方案，例如患者使用研究药物或参加访视的顺应性太差，或患者使用方案禁用的药物治疗； 研究者认为患者不能继续进行研究的其他事件。 患者失访或要求提前退出,入 组 程 序,签署患者知情同意书 完成所有检查并合格者方可正式入组 中心化随机、竞争入组,奥先达联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌在线随机系统用户,

5、登陆地址： http:/:8088/Login/Login.aspx,研 究 分 组,研究分组： 试验组：奥先达 80mg/m2 d2 紫杉醇 135mg-175mg/m2 d1 每3周重复，共6个周期。 对照组：卡铂 AUC=5 d2 紫杉醇 135mg-175mg/m2 d1 每3周重复，共6个周期,入组前的检查,研究结束后的检查,随 访 时 间,研究期间的检查,CRF表,评 价 标 准,CA-125的下降情况 化疗后30天CA-125下降一半,化疗后60天CA-125下降至正常范围( 35 U /L)视为CA-125下降满意,评 价 标 准,无进展生存期（PFS） 无进展生存期是指患者随

6、机入组给药时至任何有记录的病变进展之日或任何原因引起的死亡之日的时间。 观察方法：自患者入组给药之日开始，每2-4个月定期随访一次,以观察患者的PFS。如发生患者失访、原因不明的死亡或又采用其它抗肿瘤治疗，则PFS计算到此时为止,评 价 标 准,肿瘤复发时间 诊断复发或未控的指标有: CA-125升高，出现胸腹水，体检发现肿块，影像学检查发现肿块，不明原因肠梗阻，只要存在上述中的1项就要考虑肿瘤复发，出现2项可能性更大。复发的诊断最好有病理学的支持。 观察方法：自患者治疗6个疗程结束开始，每2-4个月随访一次，观察上述指标存在1项就要考虑肿瘤复发。计录肿瘤复发的时间,评 价 标 准,生存时间

7、中位生存时间（MST）： 又称半数生存期，表示恰好有50% 的研究 对象个体尚存活的时间。 观察方法：自患者随机入组给药之日开始计算，直到死于各种原因 为止。 1年生存率：指经过1年时段仍然存活的研究对象个体的百分率。 2年生存率：指经过2年时段仍然存活的研究对象个体的百分率。 总生存时间（OS）：研究对象个体从研究开始到死亡或失访的时间,评 价 标 准,生活质量评价 根据肿瘤病人的生活质量（QOL）评分表每3周评价一次,安 全 性 评 价,AE的记录及随访 AE及其程度判断标准 ：不良事件根据NCI CTC 3.0版抗癌药毒性分级标准严密观察和分级。 AE与试验药物关系的判断 ： 肯定有关

8、可能有关 可能无关 无 关 无法判定,安 全 性 评 价,严重不良事件(SAE)： 死亡； 有生命危险； 导致住院治疗或住院治疗时间延长； 永久或严重致残； 导致畸形、缺陷,安 全 性 评 价,发生在临床试验过程中或是接受最后一次治疗后30天内发生的任何SAE，不论其是否与该药有关，都应在24小时之内立即电话报告组长单位负责人（PI）、申办单位和医院伦理委员会，填写SAE报告表；并由申办者及时向国家药品监督管理局（SFDA）汇报。对于SAE，应当及时处理，密切追踪，直至妥善解决,剔除、退出和失访病例及其处理,剔除病例：不进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包括； 退出病例：进行意向治疗分析(I

9、ntention-to-treat， ITT)包括的这部分病例； 失访病例：采取登门预约、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由，完成所能完成的评估项目,统 计 分 析,统计分析：各种常见毒副作用的发生率、CA125下降情况、手术后肿瘤缓解的时间、复发率、及1年生存率差异统计学意义的检验分别采用2 和t 检验来进行分析。用Kaplan-Meier生命统计法绘制生存曲线。P 0.05为有统计学意义,研 究 时 间,本研究拟于2010年8月1日入组开始，2011年4月30日入组结束，2011年6月30日中期总结；2013年6月30日实验结束,统计比较的类型：差异性检验,主要目的：说明试验药

10、奥先达（注射用奈达铂）联合紫杉醇 在临床上治疗卵巢上皮癌后的骨髓抑制(白细胞减少)发生率低于对照药卡铂联合紫杉醇 次要目的：试验药在临床上治疗卵巢上皮癌的疗效非劣于对照药,样 本 量 估 计,样本量计算依据：根据化疗后白细胞减少发生率。 假设：试验组（奥先达联合紫杉醇）化疗后白细胞减少发生率低于对照组（卡铂联合紫杉醇）。 试验参数设定：按=0.05，Power=80%，根据文献报道：卡铂联合紫杉醇化疗后白细胞减少的发生率约为80%，奥先达联合紫杉醇化疗后白细胞减少的发生率约为60%， 根据两个率比较的样本量计算公式（PASS软件计算），试验：对照采用1：1设计，两组各需80例,样 本 量 估

11、计,考虑到研究期间病例脱落，脱落率按20%， 试验组、对照组各入组100例，合计200例,疗 效 指 标,CA-125 下降情况 无进展生存期（PFS） 总生存期（OS） 生活质量（QOL）评分,安 全 性 指 标,骨髓抑制：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少 周围神经毒性：感觉异常、运动障碍、腱反射消失等 消化道毒性：恶心、呕吐、腹泻、腹胀等 肾毒性：血肌酐、肌酐清除率等 膀胱毒性等其他不良反应指标 参照NCI关于抗癌药物常见毒副作用反应分级标准（CTCAE V3.0）进行评价,数 据 管 理,病例报告表的填写与移交： 病例报告表由医生填写，每个入选病例必须完成病例报告表

12、完成的病例报告表由临床监查员审查后，第一联移交数据管理员，进行数据录入与管理工作 数据的录入与修改： 双份录入并校对 疑问解答表（DRQ） 期中分析,统 计 分 析,统计分析数据集 ： 全分析集(Full Analysis Set,FAS) 符合方案集(Per-protocol Set,PPS)： 安全性分析集(Safety Analysis Set,SAS,统 计 分 析 方 法,所有统计分析将采用SAS9.2统计分析软件编程计算。 所有的统计学检验均采用双侧检验 P值0.05将被认为所检验的差别有统计意义 可信区间采用95%的可信度,统 计 分 析 内 容,各中心入组情况及脱落分析： 主要

13、采用描述性分析 必要时对两组总脱落率和由于不良事件而脱落的比较将采用2检验或计算Fisher精确概率。 基础值的均衡性分析： 采用t检验、2检验或非参数检验来比较人口学资料和其它基础值指标，以衡量两组均衡性如何,期 中 统 计 结 果,随机化入组情况,截止时间6月10日,1.入组情况,注：期中统计病例为截止到5月20日前治疗周期2个周期的病例,表1.1 各中心入组病例及期中统计病例情况,表1.2 各中心期中统计病例数,注：FAS 全分析集，PPS 符合方案集，SS 安全性分析集,表1.3 两组病人完成周期数比较,2.患者资料可比性分析两组病例一般资料无显著统计学差异,表2.1 两组病人一般资料

14、的比较（FAS,表2.2 两组病人入组时体格检查的比较（FAS,表2.3 两组病人用药前体力状况和生活质量情况分析,表2.4 两组病人用药前CA-125(U/ml)情况分析,注：考虑到统计数值中CA-125 离散性大，采用中位数四分位数间距（MQ）来代表总体标志值的一般水平，以避免数值中极端值的影响,表3.1 两组病人治疗前后CA-125(U/ml)变化情况分析,3.疗效分析治疗后两组患者CA-125明显下降，组间无统计学差异,表3.2 两组病人治疗前后KPS评分变化情况分析,表3.3 两组病人用药后生活质量评分变化情况分析,表4.1 两组病人毒副反应发生率的比较（SS,4.安全性评价,奥先达组III、IV度毒副反应发生率明显少于卡铂组，具有统计学意义,表4.2 两组病人治疗期间消化道反应发生情况分析（SS,奥先达组恶心呕吐发生率明显少于卡铂组，具有统计学意义,表4.3 两组病人治疗期间骨髓抑制反应发生情况分析（SS,奥先达组血小板减少发生率、中重度粒细胞降低发生率明显少于卡铂组，具有统计学意义,表4.4 两组病人治疗期间肝肾功能及周围神经系统毒性发生情况分析（SS,两组患者肝肾功能、周围神经系统毒性发生率低，无明显统计学差异,表4.5 两组病人治疗期间其他系统毒性发生情况分析（SS,治疗后出现疼痛的发生率，奥先达组明