丙型肝炎治疗的现状和进展

1、丙型肝炎治疗的现状与新进展,2021/2/12,2,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,2021/2/12,3,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,2021/2/12,4,筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万,World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Gl

2、obal Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16,Europe 8.9 million (1.03,Americas 13.1 million (1.7,Africa 31.9 million (5.3,Western Pacific 62.2 million (3.9,Eastern Mediterranean 21.3 million (4.6,Southeast Asia 32.3 m

3、illion (2.15,2021/2/12,5,基 因 型 分 布,6个基因型及不同亚型 基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区,2021/2/12,6,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,丙肝自然病史,2021/2/12,8,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,各国指南均以清除HCV RNA作

4、为丙肝治疗的首要目标,2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南 丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA 治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈 达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011,越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴,约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展； 隐匿性丙肝HCV RNA可能处于低水平复制，虽然无法检

5、测，但对肝脏损伤并未停止,庄辉. 全国丙肝论坛,各国指南均推荐的首选用药PEG-IFN+利巴韦林,2004年中国指南、 2009年美肝会指南 慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林 2011年欧肝会指南 慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011,2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症,绝对禁忌症 未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状 未获控制的自身免疫性疾病 ChildPugh B级或更高 孕妇或不

6、愿执行避孕措施的夫妇 严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD,相对禁忌症 血象指标异常 (男性Hb1.5 mg/dl 显著的冠心病 未经治疗的甲状腺疾病 肝硬化失代偿期治疗应谨慎,J Hepatol, 2011,2021/2/12,13,推荐初始HCV治疗的治疗方案,Inclusion of RBV to pegIFN increases ETR rates and decreases relapse rates Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype,Ghany MG

7、, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374,2021/2/12,14,治疗应答的定义,RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,2021/2/12,15,目前丙型肝炎治疗疗程,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常 规治疗,中止常 规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,利巴韦林 (RBV) mg/天 800-1400 800,2021/2/12,16,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,2

8、021/2/12,17,IDEAL研究(N=3070): 头对头比较按体重个体化给药的PEG IFN -2b与固定剂量给药的PEG IFN -2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治疗方案,Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess Optimal Pegylated Interferon Therapy (IDEAL,PEG IFN /RBV治疗初治基因1型丙肝比较,2021/2/12,18,IDEAL研究 (N=3070,全球病例数最多、随机、对照、前瞻、头对头研究，比较两种PEG IFN+RBV治疗初治的基因1型丙

9、肝 全美118个肝病中心参加 治疗失败的定义 (将停止治疗): 第12周HCV RNA下降2 log10 第12周HCV RNA下降2 log10，但第24周时仍然阳性,N Engl J Med 2009;361:580-93,2021/2/12,19,IDEAL研究设计(N=3070,N=1019 PEG IFN -2b 1.5g/kg/周 + RBV 800-1400 mg,N=1016 PEG IFN -2b 1.0g/kg/周 + RBV 800-1400 mg,N=1035 PEG IFN -2a 180g/周 + RBV 1000-1200 mg,筛 选,24周 随访,24周 随访

10、,24周 随访,N Engl J Med 2009;361:580-93,三组病人基线特征相同 (N=3070,2021/2/12,21,病毒学应答,8* (显著差异) (95% CI -13.2%, -2.8,HCV RNA阴性,2021/2/12,22,60,黑人,白人,44,44,44,40,26,23,17,20,PEG-2b 1.5 g/kg/wk,PEG-2b 1.0 g/kg/wk,PEG-2a 180 g/kg/wk,SVR (,0,美国白人与黑人的SVR,N Engl J Med 2009;361:580-93,2021/2/12,23,空腹血糖与SVR,N Engl J M

11、ed 2009;361:580-93,2021/2/12,24,第12周达到cEVR者获得SVR的概率,95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异 cEVR: 第12周 HCV RNA阴性,N Engl J Med 2009;361:580-93,2021/2/12,25,第4周达到RVR者获得SVR的概率,95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异,N Engl J Med 2009;361:580-93,缓慢应答者:第12周HCV RNA(+), 24周()延长疗程至72周： 提高SVR，降低复发率,标准48周疗程的SVR,Sulkowski,l. EASL 2009,PEG IFN

12、-2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者,病人特征: 基因1型, 初治丙肝患者, 48%难治的美国黑人 ALT升高,79%高病毒载量，24%F3/4，30% BMI30,HCV RNA(+) 且 2log n=86,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周 +按体重 RBV ，治疗 48 周,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周 + 按体重RBV，治疗 72 周,第12 周,利巴韦林(RBV)按体重给药 800 -1,400 mg/天,HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007,60,40,20,10,0,ETR,SVR,50,45,18,48,38,30,4

13、8 周,72 周,59,20,复发率,P= NS,P=0.03,P=0.04,HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007: 1688,PEG IFN -2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者,2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-联合或不联合RBV，或单用PEG-IFN 治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN 联合RBV治疗，特别是 对桥接纤维化或肝硬化患者； 对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFN联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFN也不予推荐,仅依靠优化PEG

14、-IFN 联合RBV的标准治疗，疗效有限。 对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN 治疗缓慢应答者如何提高SVR率？ 对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？ 近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗（specific targeted antiviraltherapyfor hepatitis C，STAT-C,目前在研的主要小分子化合物,Pawlotsky JM. Hepatology 2011 epub ahead of printZeuzem S. CCO slide set,蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩

15、短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果 蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命 在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30%，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑,33,蛋白酶抑制剂的出现,PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 Boceprevir和Telaprevir三联方案,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,Telaprevir相关III期研究 ADVANCE研究（初治患者,随访 24 周,随访 24 周,随访 24 周,安慰剂 + 派罗欣 + RBV,TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,TVR

16、750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,T12/ PR48,Peg IFN-2a + RBV,派罗欣 + RBV,周,48,0,24,12,8,派罗欣 + RBV,No eRVR; Peg IFN-2a + RBV,T8/ PR48,SOC,eRVR; 24周停止治疗/ 随访,非eRVR; 派罗欣 + RBV,eRVR; 24周停止治疗/ 随访,Jacobson IM, et al. To be presented at AASLD 2010. Abstract 211,TVR组的设定疗程： 患者达到eRVR (第412周HCV RNA维持阴性) 则接受总共24周治疗 患者未达到eRVR

17、则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周,派罗欣 + RBV,非eRVR; 派罗欣 + RBV,慢性丙肝初治患者, G1, N=1095,ADVANCE研究三联方案可以显著提高病毒学应答,P0.0001,P0.0001,75,69,44,0,20,40,60,80,100,SVR率,患者比例 (,T12/PR48,T8/PR48,SOC,Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211,271/363,250/364,158/361,9,9,28,复发率,ADVANCE研究三联方案的不良事件停药率明显上升,Jacobson IM, et al. AASL

18、D 2010. Abstract 211,1.4,0.8,0.5,3.3,0,0.6,0,2,4,6,8,10,皮疹停药,贫血停药,患者比例 (,T12/PR48,T8/PR48,SOC,7,8,4,总体停药,Boceprevir相关III期研究SPRINT-2研究（初治患者,Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) abstract LB-4,BOC RGT N=368,BOC + SOC N=366,TW 824 HCV RNA维持阴性,TW 824 HCV RNA detectable,安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk

19、,随访 24 wk,周,12,24,48,72,28,BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk,SOC N=368,随访 24 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,0,4,BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wk,PEG +RBV4 wk,PEG +RBV4 wk,PEG +RBV4 wk,安慰剂 +Peg-IFNa-2b + RBV20 wk,慢性丙肝初治患者，G1，N=1097,BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 g/kg/wk)+RBV (6001400 mg/d);

20、RGT = response-guided therapy,随机分组；队列1 = 938例非黑人患者; 队列2 = 159例黑人患者,SPRINT-2研究病毒学应答和复发率,Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4,美国黑人,除黑人外的其他人种,SPRINT-2研究Safety,5种治疗中最常见的不良事件,2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16,Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4,随访,随访,随

21、访,TVR + 派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,TVR + 派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,T12/PR48 n=266,0,12,24,36,48,72,PR48(SOC) n=132,T12/PR48* n=264,慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662,既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降2 log10） 包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗,周,Week 4 16,Vertex press release, September

22、 7th, 2010. Available at: http:/,Telaprevir相关III期研究 REALIZE研究（复治患者,p0.0001,p0.0001,p0.0001,22/132,346/530,Zeuzem et al, EASL 2011, oral,171/266,175/264,17,64,66,65,0,20,40,60,80,100,SVR HCV RNA 25 IU/mL,SOC,T12/PR48,PR诱导T12/PR48,T12/PR48联合统计,REALIZE研究三联方案的SVR率显著提高,REALIZE研究各患者亚组的SVR率显著提高,83,59,29,88

23、,54,33,24,15,5,0,20,40,60,80,100,既往复发患者,既往部分应答患者,既往完全无应答患者,SVR (,T12/PR48,PR诱导T12/PR48,SOC,121/145,29/49,21/72,p0.001 vs. SOC,Zeuzem et al, EASL 2011, oral,124/141,16/68,26/48,4/27,25/75,2/37,Boceprevir相关III期研究 RESPOND-2研究（复治患者,BOC RGT,BOC + SOC,安慰剂 +PEG + RBV12 wk,TW 8 HCV RNA转阴,BOC + Peg IFN-2b +

24、RBV 32 wk,PEG +RBV4 wk,TW 8 HCV RNA阳性/TW 24转阴,PEG +RBV4 wk,安慰剂 + Peg IFN-2b + RBV44 wk,随访24 wk,周,12,24,48,72,36,BOC + Peg IFN-2b + RBV 44 wk,PEG +RBV4 wk,SOC,随访 36 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,随机分组 1:1:1 既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-2b+RBV完全无应答患者 BOC = boceprevir；SOC = Peg IFN-2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCV R

25、NA下降2 log10，但疗程中HCV RNA始终为阳性,0,4,Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216,慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403,RESPOND-2研究 三联方案的SVR率显著提高,Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216,周,48,0,72,慢性丙肝既往治疗无效患者*, G1,N=201,派罗欣180 g/wk+RBV 1000-1200 mg/d +安慰剂 (从第5周开始,Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣 180 g/wk + RBV 1000-1200 mg,

26、36,4,PEGASYS +RBV,8,24周随访,24周随访,A,B,Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366,既往治疗无效包括：无应答（12周HCV RNA下降2 log10但疗程中HCV RNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究,Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者,Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率,派罗欣/RBV,派罗欣/BOC/RBV,SVR（,P0.0001,1/20,17/36,13/47,69/98,21,5,28,64,47,70,0,

27、10,20,30,40,50,60,70,80,总体,无应答,复发,Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366,3844,1721,初治患者,6375,5966,复治患者,ADVANCE/SPRINT-21,2,RESPOND-2/REALIZE3,4,ADVANCE/SPRINT-2/ ILLUMINATE1,5,RESPOND-2/REALIZE3,4,1. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-4)2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 211)3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 216)4. Foster GR, et al. APASL 2011 (abstract 1529)5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-2,BO