DMARDs周期联合免疫调节治疗

1、DMARDs 免疫调节治疗,山西医科大学第二医院风湿科 李 小 峰,联合用药的目的： 1.联合协同效应，同时减少单用药剂量 2.按细胞增值周期间歇给药，给正常细胞恢复的时间从而进一步减少了副作用 3.防止耐药性产生,周期联合治疗是 减少副作用的关键,肿瘤联合化疗的理论依据,按细胞动力学原理 选择不同细胞周期药物 联合,协同作用 1+12,相加作用 1+1=2,相减作用 1+12,1,2,3,机理明确的药物,CTX为周期非特异药物,MTX AZA 来氟米特 骁悉,G1,S-phase,G2,M-phase,G0,Given drugs every 3 weeks,intermittent cyc

2、les of therapy,范某,李某,免疫调节是网络调节,Th17细胞和Treg细胞的平衡是病情是否活动的关键 比值很重要,目前的治疗很多 最终还是消灭的办法 免疫抑制剂还是主要的治疗方法 我们的治疗是否得当,典型病例 1,患者，男，34岁,口服来氟米特30mg 间断发热、严重脱发、乏力6年，伴面部及双下 肢水肿,白细胞低,大量尿蛋白,血沉快 诊断：系统性红斑狼疮 狼疮肾炎 神经精神狼疮 左侧股骨头坏死 病人什么状态？怎么治疗,刘杰,刘杰,刘杰,解决了我们多年的疑问 某些严重病例到晚期自身抗体转阴 最终感染死亡。 提出免疫调节，而不是免疫抑制,有了这个观念就可大大减少过度治疗引发的感染，从

3、而减少死亡率,我们提出免疫调节，而不是免疫抑制 间歇治疗是关键,赵岩等的研究发现，在自身免疫病患者造血干细胞移植后T细胞亚群重建过程中，CD4+T细胞恢复迟于CD8+T细胞。 Ts细胞在间歇时较快恢复,自体造血干细胞移植治疗重症/难治性自身免疫病的淋巴细胞亚群演变. 中国医学科学院学报 ，2007. 29(3): 388-393,自体造血干细胞移植治疗重症/难治性自 身免疫病的淋巴细胞亚群演变,中国医学科学院学报 2007. 29(3): 388-393,结 果,12周治疗后，所有不同治疗组RA病人的Th17Treg的比值均明显下降，而Th1Th2的比值却在两个治疗组中无明显下降,Th17Tr

4、eg的比值与疾病活动明显相关,结 论,Etanercept联合MTX通过正常化Th17Treg的比值及相关细胞因子来改善疾病的活动度 以上可以部分解释联合治疗RA的机理,IL-17的产生与CTX的剂量成正相关,以上动物实验及临床实验均表明 CTX可直接或间接增加肿瘤携带者Th17细胞的数目,且CTX诱导的Th17细胞的产生来源于CD4+T淋巴细胞，而并非是Tregs,周期性环磷酰胺治疗方案选择性降低终末期癌症患者 CD4 + CD25+调节性T细胞（Treg 细胞）， 恢复T细胞和NK细胞的功能,图为实验组：9例常规化疗失败的转移性实体瘤患者，周期性口服环磷酰胺治疗。 对照组：15例年龄匹配的

5、健康志愿者 实验组外周血中Treg细胞的数量，在接受周期性治疗之前较对照组高。此外，周 期性环磷酰胺治疗方案使Treg细胞的百分比（7.9 1.5 D0 ；3.1 1.8 D30 ，P 0.0001）和绝对数字（28.7 9.4 cells/mm3 D0 ；6.4 5.4 cells/mm3 D30 ，p 0.0001）均明显下降,实验组的Treg细胞的数量（左图）和Treg细胞占CD4+T细胞百分比（右图） 在治疗后均下降,图示为在治疗前后白细胞总数、T淋巴细胞、CD3 + T细胞、CD8+ T细胞、CD3-CD56+的NK细胞亚群没有明显减少 周期性治疗诱导的Treg细胞数量的下降是有选择

6、性的,我 们 的 研 究,CIA鼠关节炎指数及肿胀度,联合治疗组AI最低，优于单药组（P0.01）联合CTX两组与未联合CTX组AI比较差异有统计学意义（P 0.05,34,第9周CIA大鼠四肢关节炎指数比较,联合治疗组较单药组足肿胀度改善明显（P0.05） 三组联合治疗组足肿胀度比较差异无统计学意义（P0.05,CIA大鼠足肿胀度9周动态观察,第9周CIA大鼠足肿胀度比较,第9周各实验组滑膜细胞凋亡率,研究结果,MTX、CTX对滑膜细胞 凋亡的析因设计分析,MTX和CTX对滑膜细胞 凋亡的交互作用,注：P0.05有统计学意义,LEF、CTX对滑膜细胞 凋亡的析因设计分析,LEF和CTX对滑膜

7、 细胞凋亡的交互作用,注：P0.05有统计学意义,MTX和LEF对滑膜 细胞凋亡的交互作用,LEF、MTX对滑膜细胞 凋亡的析因设计分析,注：P0.05有统计学意义,9周各组大鼠炎性细胞因子血清IL-6水平比较,9周各组大鼠炎性细胞因子血清IL-17水平比较,交互作用对IL-6的影响,MTX+LEF 联合F=0.229 P=0.641（P0.05），表明MTX+LEF对IL-6水平影响没有协同作用,MTX+CTX联合F=3.670 P=0.012（P0.05），表明MTX+CTX对IL-6水平影响有协同作用,LEF+CTX联合F=2.731 P=0.000（P0.05），表明LEF+CTX对I

8、L-6水平影响有协同作用,交互作用对IL-17的影响,MTX+LEF 联合F=2.011 P=0.721（P0.05），表明MTX+LEF对IL-17水平影响没有协同作用,MTX+CTX联合F=0.986 P=0.040（P0.05），表明MTX+CTX对IL-17水平影响有协同作用,LEF+CTX联合F=2.108 P=0.003（P0.05），表明LEF+CTX对IL-17水平影响有协同作用,第9周各组大鼠炎性细胞因子血清 TNF-水平比较,第9周各组大鼠炎性细胞因子血清IL-1水平比较,RA患者Th1、Th2，Th17和Treg细胞的变化,与正常人比较有统计学意义（P0.05,Th1细胞

9、在RA中的变化,与正常人比较有统计学意义（P0.05,Th细胞在RA中的变化,RA患者组与正常人比较无统计学意义（P0.05,RA患者Th17细胞的变化,与正常人比较有统计学意义（P0.05,RA患者Treg细胞的变化,与正常人比较有统计学意义（P0.05,长春新碱联合小剂量环磷酰胺治疗SLE的临床研究及对Th17、Treg细胞影响的研究,注：与健康对照组相比p0.05,SLE患者基线时Th17、Treg细胞百分数,SLE治疗组在不同时点Th17细胞百分数的变化,与基线时相比: 随访第12周、第24周时三组Th17细胞百分数均明显降低（P0.05） 与随访第12周相比，第24周时三组细胞百分数

10、均明显降低（P0.05） 结果显示3种治疗方案均使SLE患者Th17细胞百分数下降，但疗效相当,各治疗组在不同时点Treg细胞百分数的变化,与基线时相比， 随访第12周、第24周时三组Treg细胞百分数均明显升高（P0.05）； 与随访第12周相比，第24周时三组细胞百分数均明显升高（P0.05）。 结果显示3种治疗方案均使SLE患者Treg细胞百分数升高，但疗效相当,注：与基线相比p0.05,与12周相比p0.05,治疗前后Th17细胞百分数,注：与基线相比p0.05,与12周相比p0.05,治疗前后Treg细胞百分数,关于耐药问题,周期联合甲氨蝶呤、来氟米特和环磷酰胺对大鼠胶原诱导性关节炎

11、P-糖蛋白和MRP1蛋白表达及逆转的研究,跨膜转运蛋白,与CTA比较P0.05 与单药组比较P0.05,组间p-gp表达比较,2.协同作用,造模对照组和联合治疗组的脾脏淋巴细胞P-gp表达的RFI的比较,六组经方差分析，差别有统计学意义，P=0.001。 用LSD法进行两两比较，单药治疗组与联合治疗组两两之间差异有统计学意义，P0.05,四组间MRP1表达的MFI均值比较,四组平均荧光强度均值比较CIA组最大，MTX组最小,MFI均值比较，CIA组明显高于联合治疗组，联合治疗组间MTX+CTX均值最小,单药组和联合治疗组间均值比较,LEF+CTX、MTX+CTX 、 LEF+MTX对RA患者的

12、疗效比较,表 不同治疗组 DAS28疗效动态比较,研究结果,图 不同治疗组 DAS28疗效动态比较,研究结果,治疗前基线： 0W时，3组数据用两两比较，P值均0.05 治疗后12W LEF+CTX组与MTX+CTX组相比 P 0.05 ，无统计学差异 MTX+CTX组与MTX+LEF组相比 P 0.05 ， LEF+CTX组与MTX+LEF组相比 P0.05 MTX+LEF组的DAS28值要高于另外两组，均有统计学差异,安全性研究,对1999年3月2009年3月确诊687例RA患者 进行长期随访，治疗时间3月8年，平均疗程为19.767.71月，明确周期联合治疗的远期安全性 研究MTX和CTX

13、间歇给药治疗RA与女性年龄、月经周期影响的相关性,RA患者安全性研究,安全性研究,安全性评价,安全性评价 具有良好的肝脏安全性,ALT和/或AST异常升高 8.8% 出现时间：大多于1.5-3月后出现,而耐受长期治疗患者反而复查多正常 处理措施：减量及保肝或停药更改方案,MTX+CTX治疗RA肝功能安全性比较,1.Elevation of serum hepatic aminotransferases during treatment of rheumatoid arthritis with low-dose methotrexate. Scand J Rheumatol. 1999;28(5):273-81. 2.Elevated liver enzyme tests among rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients treated with methotrexate and/or leflunomide. Ann Rheum Dis. 2010 Jan 69. 43-47,12W时肝功能异常发生率,12W时MTX+CTX组抽取102人， MTX+LEF组抽取11人，观察肝损发生率，其结果如下： MTX+CTX：9/102（8.8