常见不合理用药分析

1、常见不合理用药情况解析 药剂科 范金荣,不合理用药的类型,不良药物相互作用 药物选择不当 剂量、疗程、用法不适宜 重复用药,药物相互作用是指两种或两种以上的药物同时或先后应用时所发生的药效变化。 药物相互作用可以发生在药物吸收、分布、转化、排泄等各环节,一、不良药物相互作用,药物相互作用的结果： 1、增强疗效、减轻毒副作用； 2、降低疗效、产生毒副作用或毒副作用增强等,一不良药物相互作用,一 不良药物相互作用,又如克林霉素联用罗红霉素，二者均作用于细菌蛋白合成过程中的核糖体50 s亚基，竞争相同结合靶位，因而产生拮抗,一 不良药物相互作用,1 药物相互拮抗 1.1联用的药物可因作用于同一受体或

2、结合位点而造成竞争拮抗：如两种-内酰胺类药物联用，不论青霉素类还是头孢类，均作用于细菌细胞壁的粘肽合成过程，干扰细胞壁的形成，作用机制和位点一致，相互竞争，反不如只选用其中的一种有效,也可能同药理作用相互拮抗：如益生 菌制剂与抗菌药同时给药，活菌制剂可被 后者灭活或抑制而失效；抗胆碱药山莨菪 碱联用多潘立酮，可对抗多潘立酮促进乙 酰胆碱释放的作用，从而降低多潘立酮促 胃动力作用的疗效,部分药品拮抗作用结果,1.2毒副作用增加 如头孢拉定、头孢唑林、氨基糖苷类、万古霉素等抗生素与强效利尿剂、右旋糖酐、顺铂合用，可增加肾毒性；氨茶碱或钙剂与洋地黄类药物联用，可增强心肌对洋地黄类的敏感性，使后者毒性

3、增强，需监测血药浓度；氨基糖苷类与有肌肉松弛药作用的安定等合用，可增加神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等,1.3影响药动学过程 有些药物可抑制或诱导肝脏细胞色素酶，干扰其他药物的体内代谢，使其血药浓度升高或降低，对治疗窗较窄的药物影响较大。 下表是常见对肝脏细胞细胞色素酶有影响的药物,由肝药酶（CYP3A等)代谢的药物,抑制肝药酶的药物（肝药酶抑制药,硝基咪唑类抗真菌药：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、咪康唑 大环内酯类抗菌药物：红霉素、克林霉素 喹诺酮类抗菌药物：诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等 抗溃疡药： 西咪替丁、奥美拉唑 抗抑郁药：阿米替林、丙米嗪等,肝药酶诱导剂,主要有利福平、地塞

4、米松、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等 由肝药酶代谢的药物与肝药酶抑制剂合用其代谢减慢，血药浓度升高、作用和副作用均增强；反之，与肝药酶诱导剂合用时，其代谢加快、血药浓度降低，作用减弱,2 常见影响药动学过程不合理用药,2.1酶促作用： 某些药物可促使肝药物酶活性加强,可使其它药物代谢加速,失效也加快。对于前体药物，则酶促作用使其加速转化为活性物质而加强作用。见下表,酶促作用,2 .2酶抑作用,有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其它药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引发中毒的危险。见下表,酶抑作用,示例,1)、Ca拮抗剂与伊曲康唑 患者：68岁，女性。高血压。

5、 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用硝苯地平和美托洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg，一天一次。开始服用伊曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失,不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高,2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶cytochrome P450中的CYP3A4有关。伊曲康唑通过抑制肝药酶的活性使硝苯地

6、平代谢减慢，血药浓度增加而出现不良反应,使用注意事项： 由于伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起除以上不良反应外，还可能出现过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。 在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意,患者：72岁，女性。原发性高血压。 经过：从5年前开始，应用40mg/日硝苯地平缓释片治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异

7、烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用1受体阻断剂特拉唑嗪（逐渐增加剂量），血压下降并不理想,2)、Ca拮抗剂和利福平,这时，开始怀疑是否存在硝苯地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高,不良反应机智,1） 利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱,2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效

8、果减弱 硝苯地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶的活性，使该类药物代谢加快，血药浓度降低，降压作用减弱,3)、氨茶碱与喹诺酮类抗菌药物,病例：氨茶碱和喹诺酮的联合应用 患者：10名患者。 经过：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星（600mg/日），3、4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为17-41g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失,病例：氨茶碱

9、和环丙沙星的联合应用 患者：76岁，女性。 经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（次回用药前1小时的值）分别为18.6和16.6g/ml,第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出环丙沙星敏感菌绿脓杆菌100,000cfu/ml，开始服用环丙沙星（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为31.0g/ml,不良反应的机制 1）氨茶碱治疗范围较窄

10、，容易出现中毒 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20g/ml，与支气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用出现的频率也增加。氨茶碱浓度到20g/ml以上时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案,2）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高 大部分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因

11、此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等,4)、氨茶碱和H2受体阻断剂,病例：氨茶碱和西米替丁的联合应用 患者：80岁，男性。支气管哮喘，酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌（施行睾丸摘除术），吸烟。 经过：服用缓释氨茶碱（100mg/次，1日3次）治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西米替丁（300mg/次，1日1次）。为了简化服药方法，将缓释氨茶碱改为200mg/次，1日2次。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次,3天后，又因恶心、呕吐和错乱入院，此后，出现痉挛。脉搏快而

12、不规则，收缩压60mmHg。发现房颤、室性心动过速，胸部X光片诊断为肺气肿。为治疗错乱、心动过速、低血压，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄。开始痉挛，并因心动过缓死亡。此时血中氨茶碱的浓度为80g/ml,不良反应的机制 西米替丁的结构中有咪唑环，咪唑环与CYP的亚铁配位结合，引起CYP酶抑制。所有的CYP都含有亚铁，因此，西米替丁非特异性地抑制所有的CYP，特别是对CYP3A的抑制作用最强。 氨茶碱的主要经由CYP代谢，与西米替丁合并使用，代谢受到抑制，结果导致血药浓度升高，出现中毒症状（消化系统症状，心动过速，痉挛等,另一方面，同位H2受体阻断剂的雷尼替丁、法莫替丁等，因其没有咪唑环

13、，对CYP基本没有什么影响，雷尼替丁尽管对CYP的亲和力只有西米替丁的1/10，但也有出现痉挛等中毒症状的病例报告。研究发现，法莫替丁对氨茶碱的血中浓度没有影响,氨茶碱和H2受体阻断剂,使用上的注意事项 避免氨茶碱和西米替丁合并应用，确有必要合并使用时，最好选择法莫替丁。此外，也可以选择质子泵抑制剂作为替代药物，但与奥美拉唑合并使用时，有报道氨茶碱的浓度下降14%，与兰索拉唑合并使用2周后，有病例报告，支气管哮喘症状加重，因此，选择使用这些药物时，要注意进行血药浓度监测,5)、地高辛和抗生素的相互作用,地高辛(digoxin)是临床上治疗心衰的首选药物，由于其安全范围窄，有效治疗量难以掌握，药

14、动学和药效学个体差异大，即使给予常规剂量也易导致药物中毒，这就给临床应用地高辛造成一定困难，必须对其血药浓度进行监测，特别是与其他药物合用时。 基层医疗机构由于条件限制，只能靠医护人员严密观察,地高辛和抗生素的相互作用,病例：地高辛和克拉霉素联合应用 患者：81岁，女性。心率不齐，高血压。 经过：治疗心房早搏服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，后治疗高血压又口服阿替洛尔（25mg/日）。因支气管炎急性发作，服用克拉霉素（1次500mg，1日2次），开始给药第4天，出现呕气和错乱而住院,服用克拉霉素前的地高辛血药浓度为1.0 ng/ml，在正常值范围内，入院时升高到3.7 ng/ml。血清肌

15、苷浓度为0.7 mg/dl。心电图显示QTc间隔延长（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状2日内改善。入院后第3天地高辛的血药浓度下降到为1.0 ng/ml，心电图也变为正常,不良反应的机制 1）抗生素抑制地高辛在消化道内的失活，使地高辛的生物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，约10%的患者，一部分地高辛通过肠道细菌的作用，转变为无活性作用的还原体排除体外。对于这些患者，和并使用红霉素类和四环素类时，无活性还原体的排出量明显减少，血中地高辛的浓度上升。这是由于抗菌作用导致肠内细菌数减少，通过肠道细菌作用使地高辛失活这一机制受到抑制的结果，地高辛的吸收增加。克拉霉素对该细菌的杀菌

16、作用很强，与红霉素同样的作用机制导致地高辛的吸收量增加,地高辛和抗生素的相互作用,2）克拉霉素抑制地高辛的肾排泄 地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄。肾小管刷子缘膜存在的P-糖蛋白与肾小管分泌有关。克拉霉素因抑制P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升,使用时注意事项 地高辛的一般治疗范围是0.8-2.0ng/ml（下次给药前的浓度），如超出2.0ng/ml，容易出现呕吐、心动过缓等中毒症状。地高辛和红霉素、克拉霉素等合并用药时，应注意地高辛中毒症状的出现，应对血中地高辛浓度和心电图进行监测。还应注意血清K+浓度的下降，不要使其下降到4mm

17、ol/l以下。如果地高辛血中浓度上升时，应停止用药直至浓度下降到治疗范围以内。如在有必要持续服用的情况下，应减少用量或延长给药间隔,6）、地高辛与降糖药阿卡波糖,病例:王某，男，50岁，患1型糖尿病并发高血压、心房纤颤，每日使用胰岛素控制血糖，应用地高辛控制心功能。因对午前高血糖、尿糖难以控制，增服阿卡波糖（每次50毫克，每日3次），3个月后突发严重心房纤颤，急送医院。经查，血浆中地高辛浓度仅为每毫升0.23ng，低于有效量（0.82.1ng毫升）。经停用阿卡波糖后，地高辛浓升至1.6ng毫升。当再次服用阿卡波糖后，血浆中地高辛浓度又再次下降。最后确认阿卡波糖干扰地高辛的作用，不再服用,不良反

18、应的机制与对策 阿卡波糖可使消化道运动功能亢进，使地高辛吸收减少；同时阿卡波糖可吸附地高辛，也必然影响后者吸收。如何处理阿卡波糖与地高辛的关系，一般认为，治疗心力衰竭时若使用地高辛，应不用或停用阿卡波糖，如必须同时使用时，应在服用地高辛6小时后再服用阿卡波糖,3 配伍禁忌,主要指将两种或两种以上药物配伍时发生不利于药品质量或治疗的理化反应。广义配伍禁忌包括药理性、物理性、化学性配伍禁忌，本讲座主要讲的是物理性和化学性配伍禁忌。 药物配伍恰当可以改善药剂性能，增强疗效，但若发生配伍禁忌，如降低药物溶解度、发生沉淀、氧化还原反应等，则使药物分解、失效,配伍禁忌示例,3.1氟喹诺酮类与碳酸氢钠联用

19、个别医师在治疗泌尿系感染时总喜欢在使用抗菌药物时联合使用碳酸氢钠碱化尿液以提高疗效。确实，在使用磺胺类药物时联用碳酸氢钠治疗泌尿系感染时可以使磺胺类药物以原型从泌尿系排出提高疗效，并减少解离的磺胺在肾脏形成药物性结石或结晶尿的功效，但并不是所有的抗菌药物都需要碱化尿液，有的甚至会产生毒副作用。如喹诺酮类药物与碳酸氢钠联用时后者可碱化尿液而减低前者在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性,配伍禁忌,3.2 维生素C和维生素K 从药理学和病理学的角度讲两者在止血治疗时有协同作用，但如果两者同时混合使用，其作用强度将减弱或消失。原因是强还原性的维生素c与有氧化性的维生素K3配伍，可产生氧化还原反应，维生素

20、C被氧化成去氧抗坏血酸，维生素K3被还原成甲萘二酚。 因此，维生素C和维生素K联合使用时不得同瓶输注，连续使用需更换输液管或冲管。 维生素C和胰岛素合用的原理与上述相同,配伍禁忌,3.3甘露醇与其他药物同瓶输注 由于甘露醇注射液为过饱和溶液，其稳定状态容易受影响，析出结晶。当加入其他药物时即可能破坏过饱和溶液的稳定状态，析出结晶。因此甘露醇注射液中禁止加入其他任何药物,配伍禁忌,3.4 四环素类避免与抗酸药、钙盐、铁盐及其他含重金属离子的药物配伍，以防发生络合反应，阻滞四环素类的吸收。牛奶也有类似的作用,3.5依达拉奉注射液不宜与葡萄糖注射液配伍稀释，如与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉

21、的浓度降低，将使药物的疗效降低。本品原则上必须用生理盐水稀释,3.6所有的中成药注射剂均不得与其他药物同瓶输注，原因是中成药注射剂成分复杂，与其他药品同瓶输注不能保证药品质量的稳定性,3.7氨茶碱注射液+氨溴索注射液+注射用糜蛋白酶雾化吸入 氨茶碱注射液PH近9.6，碱性较强，盐酸氨溴索在PH6.3的溶液中可导致氨溴索游离碱沉淀。糜蛋白酶水溶液以PH34时最稳定。氨茶碱+氨溴索、氨茶碱+糜蛋白酶均不宜混合配伍,3.8头孢曲松钠、头孢哌酮钠与含钙、镁等高价金属粒子的药物联用同瓶配伍可能产生浑浊或沉淀，联合用药还可能在胆囊及肾脏集合管形成泥沙或结石,更多有关配伍禁忌大家可以复习一下前年华能主任所做

22、的临床常见药物配伍变化及禁忌的讲座以及查看配伍禁忌表，此处不再累述,二 药物选择不当,1、无指征使用抗菌药物 肾结石、上呼吸道感染（如咽炎、咽峡炎、鼻炎等）、气管支气管炎、慢性胆囊炎、单纯性支气管哮喘等一般无抗菌药物使用指征，给予抗菌药物治疗并不能缩短病程，徒增患者经济负担，甚至造成不必要的伤害,2、所选药物与患者年龄、病理生理等状态不相适应,药物的作用具有双重性，表现为治疗效果和不良反应，若对选用药物的成份、药理和毒副作用不了解，往往会错误用药,示例： 2.1给予未满18周岁患者或孕妇、哺乳期妇女使用喹诺酮类抗菌药物，会影响未成年人的软骨发育。 2.2给予未满8周岁儿童使用四环素类抗生素，影

23、响儿童骨、牙的成长，出现“四环素牙”等,2.3 给予合并高钾血症的高血压患者使用依那普利等ACEI、ARB制剂降血压，此类药品会加重高钾血症； 2.4 给予心率低于55次/分或收缩压低于90mmHg的患者或支气管哮喘等慢阻肺患者使用-受体阻滞剂可能导致致死性不良反应,2.5 给予血清肌酐225mmol/l的患者使用ACEI，或给予血清肌酐186mmol/l的患者使用醛固酮拮抗剂（螺内酯）将加重肾功能损害。 2.6 给予消化性溃疡或其他胃肠道疾病患者解热镇痛药如阿司匹林、吲哚美辛、扑热息痛等止痛，这些药物可加重溃疡或出血,3、适应症不适宜,是指某种疾病需要某类药品治疗缓解，但医师选择的具体药品品

24、种因该病的发病机理或合并其他疾病的原因不适宜用于该患者。如同为疼痛，疼痛的部位不同或性质不同，需要不同的止痛药等,示例： 3.1 给予腰椎病患者使用间苯三酚注射液或阿托品类止痛，该类为平滑肌解痉药，主要用于消化道及胆道系统以及泌尿生殖系统的绞痛。对腰椎病、颈椎病引起的疼痛无效。 3.2 给予有机磷农药中毒患者二巯丙磺钠注射液解毒治疗。二巯丙磺钠注射液为金属中毒解毒药，对有机磷农药中毒无效,3.3给高血压患者使用甘露醇降压。甘露醇为组织脱水药，有一定的降压作用，可降低颅内压，对颅内压升高引起的症状有缓解治疗作用，如高血压合并颅内压升高、脑水肿等症状可使用甘露醇注射液治疗，普通高血压患者可能引起低

25、颅内压性头痛。 3.4 将激素作为退热药使用，可能掩盖患者病情或肾上腺皮质功能,3.5、给予癫痫患者脑蛋白水解物注射液：癫痫由神经异常放电引起，并非脑细胞功能退化。给予脑蛋白水解物非但不能改善疾病还可能导致癫痫发作频率增加； 3.6给予除脑水肿外的外伤或手术引起的肿胀甘露醇注射液消肿：由于其强大的组织脱水作用可以起到消肿作用，但同时也使颅内压降低，可能导致低颅内压性头痛,4、无适应症用药示例,4.1、给予痛风、面神经麻痹、高血压、上呼吸道感染等非细菌感染疾病使用抗菌药物； 4.2、给予癫痫患者甘露醇注射液降低颅内压：癫痫并非颅内压升高引起，降低颅内压不能改善癫痫发作；但颅脑损伤刺激脑细胞功能紊

26、乱引发的癫痫合并颅内压升高者除外,4.3、诊断咽峡炎给予奥美拉唑静脉滴注； 4.4、诊断高血压给予抗病毒药物利巴韦林注射液静脉滴注； 4.5、诊断中暑给予利巴韦林和青霉素治疗； 4.6、诊断支气管肺炎给予金双歧及健胃消食片治疗； 4.7、多发性皮下脂肪瘤给予灯盏生脉胶囊治疗； 4.8、诊断甲亢给予丙戊酸钠缓释片治疗,三 剂量、疗程、用法用量不适宜,1.剂量不合理用药示例 1.1 给予体重6kg患儿利巴韦林注射液100mg ivgtt qd+50mg雾化吸入一日二次，总量达200mg/日。为超剂量用药。 1.2 给予肾功能衰竭伴严重感染的患者头孢哌酮舒巴坦钠2g ivgtt q8h。未根据血清肌

27、酐清除率制定给药剂量及给药频次,1.3 急性心肌梗死患者初始抗凝治疗仅给予阿司匹林100mg。 2.疗程不适宜示例 2.1围手术期用药不规范及预防用药时间过长。主要表现形式为术前预防用药过早及术后用药时间过长，过度依赖抗菌药物。未正确掌握围手术期预防用药原则,按照抗菌药物临床应用指导原则给药方法应为：接受清洁手术者，在术前05-1 h内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度；如果手术时间超过3 h，或失血量1500 mL，可术中给予第2剂；手术时间较短(2 h)的清洁手术，术前用药一次即可。二类切口手术预防用药时间也为24小时，最多不超

28、过48小时,2.2 扁桃体炎患者抗感染治疗时间仅两三天，未能根除链球菌，易复发或引起风湿热。根据国家抗微生物指南：急性咽炎/扁桃体炎抗感染治疗至少10天，以根除A组链球菌防止风湿热。 2.3 心肌梗塞、心力衰竭（特别是手术治疗者）等患者在没有禁忌症时仅在住院期间给予阿司匹林等抗凝治疗，出院后未按医嘱长期服用，有再次梗死或深静脉血栓形成的可能。 2.4 感染性疾病在其症状、体征、辅助检查结果等恢复正常后继续使用抗菌药物超过4天，疗程过长，徒增使用强度,3.给药方法不当示例,3.1 将控释制剂掰开服用：破坏了其恒速释放系统，可造成大剂量药物快速释放，起不到长效作用还可能造成药害事件。 3.2 肠溶片掰开服用：药物在胃中释放，或被胃酸破坏或对胃黏膜产生刺激，丧失了肠溶制剂的优势,3