钙离子拮抗剂在心血管病中的应用

1、钙离子拮抗剂在心血管病中的应用,目前高血压治疗中存在的一些常见现象,1、仅根据诊所血压(CBP)进行降压药物的调整 2、临床常根据血压的一过性变化，频繁换药 3、长效降压药物常规采用每天晨起服用 4、对血压波动的患者很少通过动态血压的方法 进行分析,血压的波动类型,1、杓型血压,2、非杓型血压,3、超杓型血压,夜间血压的变化,10% - 20, 10,20,4、反杓型血压,夜间血压高于 白天血压 5,5、晨起高血压,晨起血压高于夜间平均血压的30,高血压患者的血压形态对事件的影响,0,10,20,30,40,50,60,stroke(per man,LVH(,normal,dipper gro

2、up,non-dippergroup,6 5 4 3 2 1 0,Shimada K et al. J Hypertens 1992; 10: 875-878,血压的异常节律及波动,血管结构及功能病变,靶器官的损害（颈动脉内膜增厚及斑块,心脑血管事件的发生,血压波动与血管靶器官损害的关系,高血压临床治疗的关注点,1、药物的有效性及达标率 2、药物的安全性（不良反应少）病人耐受性好 3、符合时间治疗学的原则 （1）减少血压波动性； （2）遏制凌晨高血压现象； （3）纠正非杓型血压； （4）恢复正常的血压生物性节律,药物不同时间治疗对纠正血压异常节律及靶器官保护的研究,研究内容及目的 1、探讨高血

3、压病人的血压波动性及异常节律 2、非杓型血压发生血管并发症的风险 3、不同服药时间在非杓型高血压治疗中的作用,211工程,211 项目,方法,1、通过ABPM判断血压的波动性及异常血压形态 2、通过颈动脉超声判断血管损害（增厚及斑块 3、通过不同时间服药确定其对血压异常形态转变的作用,211工程,211 项目-北京大学人民医院,原发性高血压患者的血压昼夜节律特点 -初诊原发性高血压患者1188例,1.夜间血压负荷增高患者多发生在老年人（P0.01），其中老年及超老年 高血压患者的夜间血压以SBP增高为主，DBP较低（P0.01）。 2.非杓型高血压患者的年龄高于杓型患者（P0.01）, MAP

4、昼夜 差值百分比 随年龄增加而逐渐降低（P0.01） 。 3.夜间血压负荷增高的女性患者的夜间SBP较高，夜间DBP偏低（P0.01） 4.非杓型高血压患者中，女性的夜间SBP、PP明显高于男性（P0.01）； 非杓型及杓型高血压患者中，女性的夜间DBP低于男性（P0.01,非杓型697例(58,P0.01,211工程,211 项目- 结果一,杓型491例(42,原发性高血压患者的血压昼夜节律特点 初诊原发性高血压患者1188例,非杓型血压的异常增高血压类型,P0.01,收缩压及脉压的增高是非杓性血压增高的常见血压类型,211 项目- 结果一,可能的原因： 老年人迷走神经活性和压力感受器的敏感

5、性降低或发生退行性变 白天活动相对较少，晚上睡眠差，以及早睡早醒的生活规律等因素扰乱自主神经昼夜节律 导致夜间血压负荷较高，并使正常的血压昼夜节律丧失或使原有的血压昼夜节律异常加重,211 项目- 结果一,凌晨血压增高研究发现,大多数的心脑血管事件（心肌梗死、心肌缺血、心脏性猝死、中风等）容易发生在凌晨，并与凌晨血压增高（morning blood pressure surge，MBPS）密切相关,高血压患者清晨危险的发生机制,血压增高导致心脏作功增加 需氧量增加 冠状动脉舒张功能不全 供氧与需氧失衡 心律失常、猝死、急性缺血发作 血压增高导致血流切应力增加 不稳定斑块破裂 心肌梗死、中风 神

6、经内分泌系统过度激活 心律失常、猝死,Weber MA.Am J cardiol 2002;39(suppl):27A-33A,凌晨血压增高患者的特点,对335例初诊原发性分析了凌晨高血压特点 研究方法：AM J Hypertens, 2004, 17: 668-675,48.50mmHg,23.00mmHg,55.67mmHg,83例 （含上1/4部分病人,252例 （含下3/4部分病人,凌晨血压增高组,非凌晨血压增高组,211 项目- 结果二,P0.01,凌晨血压增高组的年龄明显高于非凌晨血压增高组（ P0.01） 凌晨血压增高组中老年患者的MBPS值明显高于中青年患者（P0.05） 凌晨

7、血压增高与年龄因素明显相关,凌晨血压增高患者的年龄特点,211工程,凌晨血压增高组（共83例,211 项目- 结果二,凌晨血压增高的出现可能是由于对觉醒的反应而产生了增高的交感神经活性 老龄、大动脉僵硬度增加、中枢压力反射功能减弱等易引起交感神经兴奋 这可能是老年人凌晨SBP、PP较高的原因之一,老年高血压患者凌晨血压增高导致脑中风发生的危险增加，且血压增高的程度与高血压靶器官损害的程度相关。 结合本研究结果：具有凌晨血压增高的老龄高血压患者是一类具有较差预后的高危险人群,血压昼夜节律与颈动脉病变,研究对象 原发性高血压患者595例、 均为药物控制良好的高血压患者 研究方法： 1、24小时动态

8、血压监测，判断杓型及非杓型血压 2、颈动脉超声方法：测量颈动脉内膜厚度及斑块,211工程,211 项目- 结果三,血压昼夜节律与颈动脉病变 595例，非杓型415例，杓型180例,P0.05,P0.05,211工程,颈总及颈内动脉最厚IMT,双侧颈总动脉IMT,211 项目- 结果三,有斑块,无斑块,P0.05,血压昼夜节律与颈动脉病变,Logistic回归分析：血压形态是对斑块发生率有影响的因素（P=0.02,211 项目- 结果三,非杓型血压有更高的 血管损害风险,综上研究发现,老年高血压患者中非杓型血压形态的发生较常见 非杓型血压的高血压患者有更严重的血管损害。 高血压的药物时间治疗学,

9、午夜,6 pm,中午,6 am,甘油三酯,胆固醇,胰岛素,体温,FEV1,促甲状腺激素,红细胞,血红蛋白,自然杀伤细胞活性,血粘度,血小板粘附,儿茶酚胺峰值,睾酮,醛固酮,皮质素,促卵泡素，促黄体素,促肾上腺皮质激素,嗜酸性细胞,褪黑激素,催乳素,淋巴细胞,血小板,白细胞,胃酸分泌,磷酸酯酶,尿酸,人体内多种物质功能达高峰的时间,Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15,时间治疗学根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，达到优化治疗、减少不良反应的目的 高血压的时间生物学特点血压变异、清晨危险 高血压的时间治疗学恢复血压的“正常

10、”节律、降低血压变异、安度清晨危险,Smolensky MH et al. Am J hypertens 2001;14:280s-290s.White WB. Blood press monit 2001;6:63-72,平稳控制24小时血压 理想控制夜间血压 避免清晨血压急剧快速升高 降低血压变异,动态血压监测是观察上述指标的必要条件,谷峰比值是评价药物平稳有效的客观指标,谷峰比值 (T/P)=降压药疗效最低时血压下降值 % 降压药疗效最大时血压下降值 T/P反映降压药疗效持续时间长短 FDA规定长效降压药T/P至少大于50,Morgan T et al. J of hum hyperte

11、n 1998;12:45-48, 49-53 ;Neutel JM.Blood press monit 2001;6:9-16,谷峰比值与24小时血压控制的关系,血压 (mm Hg,给药,谷值,峰值,药物A (谷峰比值 =75,药物 B (谷峰比值 =45,安慰剂,Elliott and Meredith, J Hypertension 1995; 13: 279-283,180 160 140 120 100,07:00 11:00 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00 时间,氨氯地平：平稳的血压控制由理想的降压谷峰比值得到证实,氨氯地平,氨氯地平的化合物有左旋和右旋两

12、种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍。 左旋氨氯地平剂量是消旋体的1/2时，即可有相同的降压疗效，同时副作用减少,左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性轻中度高血压的随机、双盲、平行研究北京大学人民医院北京大学第三医院首都医科大学附属北京同仁医院首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京宣武医院首都医科大学附属北京复兴医院中日友好医院北京医院武警北京总队医院北京垂杨柳医院,研究设计,217 pts,Placebo 2week,I组 N110,II组 N107,randomization,To target BP,Not to target BP,1#/d, 4w

13、eek,2#/d,4week,Drug holiday,部分病人在随机前、治疗期末和2天的药物漏服期进行24小时ABP监测,Two groups,5mg/d,4week,24h ABPM,48h ABPM,72h ABPM,1,2,3,2.5mg/d,4week,两组治疗后SBP和DBP的降压幅度,：与基线相比，P0.001,SBP,DBP,p0.05,p0.05,左旋氨氯地平,氨氯地平,两组治疗前后24小时动态血压监测结果,两组之间比较：P0.05,苯磺酸左旋氨氯地平药物 漏服1天 与治疗8周末ABP昼夜节律变化,左旋氨氯地平与氨氯地平药物漏服24及48小时后血压变化比较 n=80,治疗前

14、8周 漏服24小时 漏服48小时 SBP I 组 141.312.9 131.510.1 135.311.5 136.411.2 II组 141.212.7 133.911.0 136.911.5 138.011.3 DBP I组 91.57.2 84.67.9 85.87.6 87.48.2 II组 89.66.3 85.56.9 86.86.9 87.87.4 组间及治疗时间之间比较： P 0.05,诊所血压,时间治疗学在非杓型高血压中的作用,研究对象： 非杓型有颈动脉病变高血压患者 研究方法：随机入组，分为：白天服药组及夜间服药组 治疗前、3月、6月及12月观察血压形态纠正率 治疗前、1

15、年、2年观察颈动脉病变的改善% 药物选择：左旋氨氯地平2.5-5mg /日,211工程,211 项目- 结果四,不同时间服药对患者上午诊室血压的影响 无论晨起服药还是夜间服药， 对白天的诊室血压的降低作用是一致的,211 项目- 结果四,不同时间服药对非杓型血压患者 动态血压达标率的影响 晨起服药组：17.9%患者24h SBP达标； 39.3%患者的白天SBP达标； 28.6%患者的夜间SBP达标。 晚上服药组中：24h SBP与白天 SBP达标率均为 30.8%，与晨起服药组相比 P0.05； 夜间 SBP达标率为61.5%,与晨起服药 组相比，P0.01,211 项目- 结果四,24h

16、SBP130mmHg为达标 白昼SBP135mmHg为达标 夜间SBP125mmHg为达标,不同时间服药对患者动态血压结果的影响 非杓型血压患者SBP 晨起服药组：夜间SBP下降百分比为6.4%， 晚上服药组：夜间 SBP下降百分比为7.2,211 项目- 结果四,不同时间治疗对非杓型血压形态的纠正作用 晨起服药组将非杓型纠正为杓型血压的比例为17.9% 晚上服药组将非杓型纠正为杓型的比例为46.2% 两组间具有明显统计学差异（P0.01,211 项目- 结果四,211 项目- 结果四,夜间服药更能有效地降低全天的SBP,随机分组及治疗方案 非杓型有颈动脉病变高血压患者,所有入组合格病人（CBP、ABPM、,知情同意） 随机 晨起常规服药 晚上服药 4-8周调整剂量 CBP、动态血压、超声检查,结局分析(SPSS11.0统计分析,211 项目- 结果五,共治疗48周,大多数的心脑血管事件容易发生在凌晨，与凌晨交感兴奋、血压增高现象密切相关。 夜间服药后68 h(即4:006:00)其血药浓度达到峰值,故夜间的高血药浓度降压作用强,有助于夜间血压的达标。 夜间服药可以保证清晨时段有较高的血药浓度,故能更为有效地抑制或延缓清晨血压的迅速上升,211 项目- 结果五,分析,夜间服用左旋氨氯地平不仅在纠正夜间血压高负荷方面有优势，而且可能通过减少血压的波动性而在