口服降糖药物机制及作用ppt课件

.,1,糖尿病药物治疗,.,2,DM药物分类,降血糖药：胰岛素促泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：拜唐苹,新的降糖药介绍,.,3,进餐后糖代谢过程及药物作用部位,.,4,不刺激胰岛素分泌,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,肝脏,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,双胍类-作用机制,提高胰岛素敏感性,.,5,二甲双胍：作用特点,提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用主要降低空腹高血糖减轻体重肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用，很少引起低血糖,.,6,双胍类：不良反应,消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等体重减轻,.,7,二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒少见,CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期249-251.,丙酮酸,乳酸,无氧酵解,有氧,细胞质,线粒体,糖酵解,肾功能不全,心衰及严重心肺疾病,严重感染和手术,低血压和缺氧,酗酒,葡萄糖,H2OCO2,二甲双胍,.,8,双胍类：禁忌（或慎用）,1型DM糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗昏迷肾功能损害者（80岁以上老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦缺氧性疾病者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用,.,9,ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11S19.,噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制,.,10,作用特点,提高胰岛素敏感性起效比较慢（8周以后）对空腹和餐后血糖都有作用单独应用，不易引起低血糖目前临床上应用的TZD药物罗格列酮（慎用）吡格列酮,.,11,禁忌及副反应,禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者不用于心功能不全患者诱发和加重心衰、不用于1型糖尿病,.,12,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,水肿和体重增加加重心衰风险,水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.,.,13,RECORD研究：罗格列酮显著增加心力衰竭风险,PhilipDHome,etal.Lancet,June5,2009.,.,14,ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994,磺脲类药物的作用机制,.,15,目前临床上应用的磺脲类药物,第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒）-瑞易宁格列齐特（达美康）-缓释达美康格列喹酮（糖适平)极少从肾脏排出新一代：格列美脲（亚莫利）,.,16,磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病病人一线用药可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用,.,17,磺脲类药物禁忌（慎用）,糖尿病急性并发症磺脲类药物过敏者磺胺过敏者小心严重肝肾功能不全1型糖尿病患者造血系统受抑制、白细胞缺乏者,.,18,低血糖体重增加,磺脲类药物的副反应,.,19,非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理,作用机制：关闭KATP通道作用快，持续时间短与磺脲类差别恢复餐后早相胰岛素分泌更好的降餐后血糖临床上应用:瑞格列奈那格列奈,.,20,非磺脲类胰岛素促泌剂副作用,低血糖体重增加,.,21,胰岛素促泌剂与缺血预适应,胰岛B细胞ATP敏感钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同,.,22,胰岛素,按来源分动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,按作用时间分短效速效中效预混长效基础胰岛素类似物,.,23,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,口服药不能使血糖达标者明显消瘦难以分型者急性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)肝肾功能衰竭初始强化治疗,.,24,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础加强病人教育监测血糖，防止低血糖同时控制空腹及餐后血糖达标个体化,.,25,胰岛素的副作用,低血糖体重增加水肿（4-6周）眼屈光不正暂时性皮下脂肪萎缩过敏,.,26,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,加用拜唐苹延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用,胰岛素类似物克服上述缺点,.,27,糖苷酶抑制剂,.,28,阿卡波糖,仅12的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少,.,29,阿卡波糖：作用特点,有效控制餐后血糖改善空腹血糖降低HbA1C良好的安全性单用一般无低血糖胃肠道不适随治疗的持续而耐受单用，或联合其他药物不增加体重,.,30,阿卡波糖：适应症,配合饮食控制，用于：IGT人群（唯一的IGT用药）2型糖尿病配合胰岛素治疗，用于：1型糖尿病,药物临床信息参考2004四川科学技术出版社,.,31,阿卡波糖：注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖纠正低血糖反应拜唐苹可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢,.,32,我国饮食结构与其他国家比较,与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高,zhouBF:JHumHypertension:2003;17(9):623-30,.,33,阿卡波糖中国人降糖方案的基础用药,适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用无继发失效，可全程应用克服低血糖，提高达标率,.,34,阿卡波糖降低餐后血糖，延缓动脉粥样硬化进展,改善内皮功能降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参与炎症反应）降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平,CRP:C反应蛋白,NFkB:核因子kappa-B,PAI-1:血浆酶原催化剂抑制剂1,.,35,阿卡波糖延缓IGT人群颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展,HanefeldM,etal.Stroke2004;35:107378,.,36,H.Lebovitz,Diab.Rev.6,132-145(1998),13项临床研究的Meta分析,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,0.9%,54mg/dl（3mmol/L）,24mg/dl（1.33mmol/L）,阿卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1c,.,37,中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂,1998年北京协和医院进口临床验证,.,38,91%p=0.0226,心肌梗死,49%p=0.0326,任一心血管事件,38,ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.,44%p=0.51,脑血管事件/卒中,阿卡波糖降低IGT人群脑血管事件发生危险,.,39,阿卡波糖降低糖尿病患者脑血管事件发生风险,7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析,HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.,静脉血浆葡萄糖(mg/dL),时间(min),C肽(nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(min),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖静脉注射葡萄糖,MeanSE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,肠促胰岛素的生理功能,肠促胰岛素:进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876913.版权所有1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：29292940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有1979Springer-Verlag.,13,以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1(9-36),进餐,活性GLP-1(7-36),DPP-4酶抑制剂,DPP-4酶,GLP-1类似物,GLP-1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:抑制餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,Mean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.Copyright2005,TheEndocrineSociety.,艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌,ExenatideversusHealthy,ExenatideversusPlacebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,Time(min),InsulinSecretion(pmolkg-1min-1),ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby180%to310%,给2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用,葡萄糖,胰高血糖素,当血糖水平达到正常值，胰高血糖素水平即回升。,当血糖水平达到正常值，胰岛素水平即下降。,*P0.052型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,引自：NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741744.版权所有1993Springer-Verlag.,30,15,.,47,47,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:治疗期间的体重变化,甘精胰岛素,艾塞那肽,时间(周),0,2,4,6,8,12,16,18,20,22,24,28,32,体重变化(kg),-,3,-,2,-,1,0,1,2,N=138;Intent-to-treatsample,LSmeanSEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.,n=70,n=68,.,48,48,大型3期临床试验：合并结果艾塞那肽降低HbA1c及体重,ITT30-weekdata;N=1446;Mean(SE);*p0.005;Weightwasasecondaryendpoint.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.,HbA1c变化(%),体重变化(kg),安慰剂BID艾塞那肽5gBID艾塞那肽10gBID,.,49,49,艾塞那肽作用小结,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌减少餐后胰高糖素分泌延缓胃排空减少食物摄入，降低体重恢复1相胰岛素分泌增加细胞量(动物模型),改善细胞功能,DPP-4抑制剂西格列汀在亚洲人群(中国、印度、韩国)降糖效果显著HbA1c从基线的改变(FASPopulation),9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,Time,weeks,MeanSEChangeinHbA1c,%,FAS=fullanalysisset;qd=onceaday;SE=standarderror.,MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.,Sitagliptin100mgqd(n=339),Placebo(n=169),Monotherapy,-1.03%,aSpecifically,glipizide;bsitagliptin(100mg/day)withmetformin(1500mg/day);per-protocolpopulation.AdaptedfromNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194205.,Sulfonylur