化学药物药学研究的一般方法和技术要求ppt课件

入选，1，2005年8月，化学药物研究的一般方法和技术要求，入选，2，药物审查中心接受的最新新药申请(包括现有国家标准品种)，入选，3，化学药物研究指导原则，1。化学药品原料药制备和结构确认研究技术指南2、化学药品杂质研究技术指南3、化学药品残留溶剂研究技术指南4、化学药品制剂研究基本技术指南5、化学药品质量控制分析方法验证技术指南6、化学药品质量标准建立的标准化过程技术指南7、化学药品稳定性研究技术指南经过精心选择。4.技术指导原则的指导思想是以中华人民共和国药品管理法和药品注册管理办法为基础，借鉴发达国家的技术要求和评价经验。EMEA，欧洲药品监督管理局，美国食品药品监督管理局，国际会议协调技术要求结合我国药品研发和生产的实际，选择，5，技术指导原则的目的，指导药品研究机构用科学规范的方法开展研究工作，选择，6，目录，1，合成原料药的研究和结构确认，2，药物制剂的研究，3，质量研究和质量标准的制定，4，稳定性研究，选择，7，1，合成原料药的研究8、与研究内容相对应的申请材料如下：847:药物研究资料概述8:原料药生产工艺的研究资料和文献资料9:确定化学结构或成分的试验资料和文献资料，选择，9，(1)原料药的制备，设计路线：可设计多条路线(专利等参考文件。 )。路线：得到目标化合物并提供样品进行结构确认。路线选择：综合原料和中间体来源、反应条件、反应试剂和溶剂、劳动保护和安全、成本、成品质量等因素，选择合适的合成路线。(1)原料药的制备和工艺优化：制定中间质量控制方法，积累工艺数据，积累样品进行后续研究(追赶)中试放大，是实现工业化生产的最终目标，确定工艺参数，为制剂中试放大和稳定性考察提供原料药的唯一途径。(2)结构确认。申请材料中要求：提供样品精制方法和纯度测试图及数据。参考物质的来源；如果从所列制剂产品中提取，应提供提取和精制方法。结构确认的一般方法：元素分析、红外、紫外、核磁共振、质谱、热重-差热分析或差热分析、x光等。结构分析：指通过一系列测量来分析和解释获得的光谱数据，以确定被测化合物的结构组成的过程。结构确认不需要参考物质。参考物质可以减少我们结构确认研究的工作量和难度。一些具有相对复杂或特殊结构的化合物应与其它手段相结合，如氢-COSY、氢-COSY、XRSD、CD、ORD等。(2)结构确认，选择，13，2，药物制剂研究，选择，14，研究内容与申请材料相对应：7:药物研究材料概述8:剂型与工艺研究材料及文献材料13:原料药、辅料来源及质量标准、检验报告、选择，15，(1)剂型选择，根据药物的理化性质(如对酸不稳定的药物应制成肠溶制剂)。 生物学特性(如缓释制剂可考虑用于半衰期短的药物)、临床治疗需求(如急诊药物通常选择注射)和患者的用药依从性(如儿童用药可考虑颗粒剂和泡腾片)，选择，16。 处方前研究参考相关文献，对原料药进行必要的试验，掌握主要药物的理化性质。特别是，有必要根据原料药或文献资料的初步稳定性结果，了解热、湿度和光照对药物稳定性的影响。应进行主药和辅料的配伍试验，以确定哪些辅料与主药不相互作用。(2)配方和工艺研究，选择，17。相容性试验方法加速降解法混合了试验结果的影响因素(高温、高湿、强光等)。)按主药辅料=15(或201)的比例对纯原料进行平行对照试验，选择差示扫描量热法，18，(2)处方和工艺研究，处方设计和筛选辅料的选择：例如，片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等的实验设计。正交设计、均匀设计等处方评价：基本性能评价、稳定性评价、筛选、19、几种典型剂型的基本性能评价项目、筛选、20、(2)处方和工艺研究、工艺研究和放大工艺再现性研究：制备连续3批样品，进行全面检查和质量分析，检查工艺的再现性和稳定性，中试放大：获得中试工艺参数，全面检查放大的产品，进行长期稳定性试验，筛选、21、3、质量研究和质量标准的制定和选择，22。研究内容对应应用数据7:药物研究数据综述10:质量研究工作试验数据和文献数据11:药物标准和起草说明。并提供标准品或对照品12:样品的检验报告，选择，23，(1)质量研究的一般内容和原料药的性质：包括外观、颜色、气味、味道、结晶度、吸湿性、溶解度、熔点、吸收系数、比旋度等.鉴定：包括化学方法、色谱法、光谱法等.检验：包括一般杂质、相关物质、残留溶剂、水分等。酸碱度测定、溶液颜色、异构体检查等。内容：通常，经典方法如容量法、重量法等。可以使用，也可以使用色谱法，一般不使用光谱法。(1)质量研究的一般内容、制备特点：主要是外观和颜色等。鉴别：与生药相似，但应注意排除辅料的干扰。检验：有关物质(降解产物)、溶出度(释放)、根据中国药典规定的各种剂型一般规则要求的检验、含量均匀度检验等。含量测定：与原料药不同，制剂含量的测定主要通过光谱法和色谱法。应注意辅料的干扰。(2)方法学研究(分析方法的验证)方法学验证术语特异性，准确性，精密度(重复性，中间精密度，再现性)，检测限，定量限，线性，范围，持久性，选择性，26特异性：指准确和杂质的定量检测和含量测定需要精度验证。重复性：指同一分析员在相同条件下测定结果的精度。中间精度：指同一实验室不同日期、不同分析员和不同仪器测量结果的精度。再现性：指不同实验室和不同分析员的测量结果的精度。选择，29，检测极限：指样品中可检测的受试物质的最小量，通常与准确度无关。验证方法包括非仪器目测法和信噪比法。杂质极限检查应确定检测极限。selection，30，quantitative limit:指样品中被测物质的最小量，可通过适当的准确度和精密度进行定量测定。验证方法通常是信噪比方法。杂质的定量检测应确定定量限度。selection，31，linearity:指在给定范围内，检测结果与样品中被测物质的浓度(数量)成正比的程度，用线性回归方程、相关系数和线性坐标图表示。含量测定和杂质定量检测需要线性验证。selection，32，range:指样品中被测物质的较高浓度(量)和较低浓度(量)的区间，已证明该方法在该区间内具有适当的准确度、精密度和线性。selection，33，耐久性：指当测试条件稍有变化时，测量测定结果不受影响的能力，以说明分析方法在正常使用中的可靠性。在鉴别试验、杂质检验和含量测定中应考虑耐久性。选择，34，几种分析方法的方法验证项目列表，分析类型，选择，35，(3)质量研究示例，杂质检查，相关物质检查，残留溶剂检查，溶解检查，选择，36，相关物质检查。已知杂质通过外标法测定，以检查分离度、线性范围、回收率和其他未知杂质。采用主成分自稀释控制法或面积归一化法检测分离度(尤其是主峰分离度)、信噪比。选择，37，残留溶剂检查，残留溶剂分类第一类溶剂(应避免的溶剂)第二类溶剂(应限制的溶剂)第三类溶剂(应在药品生产质量管理计划或其他质量要求中限制的溶剂)第四类溶剂(没有足够毒性数据的溶剂)残留溶剂限制C (ppm)=1000 PDE(毫克/天)10(克/天)残留溶剂测定(气相色谱)溶液的直接顶空进样，选择，38， 溶出度试验：至少选择4个溶出方法时间点，如泥浆法、转篮法、小杯法、溶出介质水、0.1盐酸、pH4.5-7.5缓冲液、含酶人工胃液或人工肠液取样时间点进行测定，直至药物溶出度达到90%以上或达到平台统计分析法的威布尔模型，除0个时间点外的方差分析均匀度要求。 第一时间点溶出结果的变异系数不得超过20%，第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数不得超过10%，选择，39，(3)质量标准制剂，格式中国药典。根据一般要求，结合药物特性、制备工艺、方法学验证结果、累积测量数据和稳定性研究结果，确定含量。这些样品具有代表性，应该可以批量、小规模测试和中试获得。，选择，40，4，稳定性研究，选择，41，研究内容对应于申报资料7:药物研究资料综述14:药物稳定性研究试验资料和文献资料15:直接接触样品包装材料和容器的选择依据和质量标准，选择，42，(1)一般内容，影响因素试验高温试验，高湿试验，强光试验和低温/冻融加速试验一般在402和RH75% 5%下进行rh60% 10%乳剂、混悬剂、霜剂、凝胶剂、栓剂、眼膏、气雾剂和泡腾剂在252下的长期试验，rh65% 5%一般在252下进行，rh60% 10%对温度特别敏感的药物，在62下选择。43、(2)检验项目，第中国药典部分的附录列出了原料药和各种制剂的关键检验项目和稳定性试验的选择。44、(3)应注意的几个问题，稳定性试验的样品来源方法，试验结果的表达，试验指标“显著变化”的定义，多浓度规格或多包装规格的有时限的稳定性试验，选