15第十五章止血药

第十五章止血药 主要内容 本章介绍止血的基本药理作用及常用单味中药三七 常用复方云南白药主要药理作用 现代应用 不良反应等 学习重点 止血的基本作用及相关的作用机制 三七的药理作用 学习要求 掌握止血的基本药理作用 收缩局部血管 降低毛细血管通透性 促进凝血过程 增强血小板功能 促进纤维蛋白的生成 抑制纤溶系统 掌握三七对血液 造血系统和心血管系统的作用 熟悉三七的其他药理作用 三七的现代应用 熟悉云南白药的主要药理作用及现代应用 了解三七 云南白药的药动学 不良反应 了解出血证的主要病理变化 第一节概述 一 定义止血药是指能以促进血液凝固 制止体内外出血为主要作用 临床用于治疗出血证的药物 二 药物分类 根据各药功能偏重不同 可分为 化瘀止血药 如三七 蒲黄 茜草等 凉血止血药 如大蓟 小蓟 地榆等 收敛止血药 如紫珠 仙鹤草 白及等 温经止血药 如艾叶 炮姜 灶心土等 出血的主要原因 血管损伤 毛细血管通透性和脆性增加 血小板减少或机能障碍 凝血因子缺乏或功能减弱 纤溶蛋白系统功能亢进等 三 止血药的药理作用 收缩局部血管 降低毛细血管通透性促进凝血因子生成增强血小板功能促进纤维蛋白的生成 抑制纤溶系统 1 收缩局部血管 降低毛细血管通透性 止血药如三七 大蓟 小蓟 紫珠草等 能收缩破损的血管 发挥止血作用 槐花 白茅根 地榆等含维生素P样物质 可改善血管壁功能 降低血管脆性 并抑制毛细血管的通透性 减少渗血 2 促进凝血因子生成 仙鹤草含有维生素K 可促进部分凝血因子的生成 白茅根可促进凝血酶原生成 三七 蒲黄 白及 茜草等可促进血液中凝血酶生成 紫珠草 仙鹤草等 或可增强血小板第三因子活性 从而缩短凝血时间 3 增强血小板功能 三七 紫珠草 仙鹤草等能增加血小板数量 提高血小板黏性 聚集性或变形性等功能 促进血小板聚集 启动凝血机制 促进血块形成 堵住创口而止血 4 促进纤维蛋白的生成 抑制纤溶系统 三七 小蓟 大蓟 地榆 仙鹤草 艾叶等可抑制纤溶蛋白活性从而抑制纤维蛋白溶解 三七 茜草等促进纤维蛋白 原 的生成 提高血浆中纤维蛋白的含量 此外 三七 小蓟 地榆对甲醛性大鼠足肿胀和棉球肉芽肿等不同阶段炎症均表现一定的抑制作用 第二节常用药物 三七 有效成分主要有三七皂苷 黄酮苷等 三七含总皂苷可达8 19 29 4 三七皂苷与人参皂苷相似 为达玛烷系四环三萜皂苷 其中所含单体有人参皂苷Rb1 Rb2 Rc Rd1 Rd2 Re Rf Rg1 Rg2 Rh等 以Rb1和Rg1为主 三七总皂苷水解所得苷元为人参二醇和人参三醇 但因无齐墩果酸而与人参不同 此外还含有绞股兰苷X 人参炔三醇 黄酮苷中有三七黄酮A 槲皮素 三七黄酮B 止血有效成分为三七氨酸 dencichine 三七氨酸的旋光异构体也有止血活性 但含量甚微 性味 归经及功效 三七味甘 微苦 性温 归肝 胃经 具有散瘀止血 消肿定痛之功效 药理作用 1 对血液系统的影响2 促进造血3 对心血管系统的作用4 抗炎5 对体液和细胞免疫的作用6 抗氧化 抗衰老作用7 抗肿瘤作用8 保肝9 对物质代谢的作用10 其他 1 对血液系统的影响 1 止血 三七具有较强的止血作用 不同制剂 不同给药途径 对不同动物出血模型均显示明显止血作用 电子显微镜观察发现 三七注射液能使体外实验豚鼠的血小板伸展伪足 变形 聚集 并使血小板膜破坏和部分溶解 产生血小板脱颗粒等分泌反应 从而诱导血小板释放ADP 血小板凝血因子和Ca2 等止血活性物质 发挥止血作用 三七的止血作用还与收缩局部血管 增加血液中凝血酶含量有关 三七止血的活性成分是三七氨酸 三七氨酸加热易被破坏 故三七止血宜生用 2 抗血栓 三七具有活血散瘀功效 三七或其总皂苷能抑制血小板聚集 使血液黏度降低 三七抗血栓形成作用环节包括了抗血小板聚集 抗凝血酶和促进纤维蛋白溶解过程 三七抗血栓的作用机制是 Rg1使血小板内cAMP含量增加 减少血栓烷A2 TXA2 的生成 增强纤溶系统活性 促进血管内皮NO释放 抑制Ca2 5 HT等促血小板聚集的活性物质释放 形成多环节抑制血栓形成机制 2 促进造血 三七能 祛瘀生新 现代研究显示 三七能促进各类造血细胞分裂和增殖 具有显著的促进造血作用 3 对心血管系统的作用 1 扩张血管 降低血压 三七及PNS具有扩张血管作用 对犬 猫 家兔 自发性高血压大鼠等多种动物具有一定降血压作用 尤以降低舒张压作用明显 三七扩血管 降血压作用主要与阻Ca2 内流有关 目前认为PNS是钙通道阻滞剂 可明显阻断去甲肾上腺素所致Ca2 内流作用 其扩血管机理可能是特异性地阻断血管平滑肌上受体依赖性钙通道 ROC 而减少Ca2 的内流 2 降血脂 防止动脉粥样硬化 PNS能明显抑制低密度高脂蛋白对血管平滑肌的作用 可防治主动脉内膜斑块的形成及动脉粥样硬化的发生 发展 其机制可能是PNS有较强抗氧化作用 与降血脂作用共同抑制动脉粥样硬化的进程 3 抗心肌缺血 三七制剂对多种心肌缺血模型都有明显保护作用 可减少心肌细胞缺血损伤时细胞内酶的释放 减轻细胞形态改变 对抗再供氧对心肌细胞造成的损害 剂量依赖性地缩小心肌梗塞范围 其抗心肌缺血的机制可能涉及以下几个环节 扩张冠脉 增加冠脉血流量 PNS能增加心肌营养血流量 改善心肌微循环 三七皂苷可减慢心率 明显降低心肌耗氧量 保护内源性氧自由基清除剂超氧化物歧化酶 SOD 的活力 减少氧自由基作用于膜脂质生成的丙二醛 MDA 从而减少氧自由基对心肌的损伤 PNS具有非选择性钙拮抗作用 可减轻心肌缺血时心肌细胞钙超载损伤 4 抗心律失常PNS对哇巴因所致的犬心律失常 可显著提高窦性心律恢复率 缩短恢复窦性心律所需的时间 延长窦性心律持续的时间 对乌头碱诱发的大鼠心律失常 能显著延长出现心律失常的潜伏期 缩短心律失常持续的时间 对BaCl2诱发的大鼠心动过速 可使其恢复窦性心律 对氯仿诱发的小鼠室颤 可显著降低其发生率 5 抗脑缺血PNS能使大鼠全脑或局灶性脑缺血后再灌注水肿明显减轻 血脑屏障通透性改善 局部血流量显著增加 PNS的脑保护作用机制可能部分与其对缺氧所致血管内皮细胞损伤的保护作用有关 三七皂苷Rb1 Rg1 Re是其血管内皮保护作用的主要有效成分 4 抗炎 抗炎的主要有效成分为皂苷 以人参二醇皂苷Rb1为主 抗炎作用与垂体 肾上腺系统有一定的关系 PNS能使大鼠肾上腺中维生素C含量下降 豚鼠腹腔注射PNS 血浆中皮质类固醇浓度升高 但对摘除肾上腺的大鼠仍有明显的抗炎作用 说明PNS的抗炎作用不完全依赖于垂体 肾上腺系统 5 对体液和细胞免疫的作用 三七皂苷可降低机体变态反应时过高的细胞免疫功能 对小鼠迟发型超敏反应有显著抑制作用 另一方面 三七皂苷可提高淋巴细胞受损后低下的接受抗原信息的功能 使之恢复到正常水平 使受损淋巴细胞母细胞化反应恢复到正常 使产生白细胞介素 2 IL 2 的能力恢复至90 以上 6 抗氧化 抗衰老作用 机体在有氧代谢过程中 不断产生氧自由基 过多的氧自由基促使细胞膜脂质中的不饱和脂肪酸过氧化 生成过氧化物LPO 导致生物膜功能障碍 促进组织器官衰老及多种疾病的发生 PNS能显著降低大鼠脑组织和血液中LPO含量 同时 还能明显提高脑组织及血液中SOD活性 因而具有抗衰老 预防动脉硬化的作用 7 抗肿瘤作用 三七皂苷可通过直接杀伤肿瘤细胞 抑制肿瘤细胞生长或转移 诱导肿瘤细胞凋亡或诱导肿瘤细胞分化使其逆转 增强和刺激机体免疫功能等多种方式起到抗肿瘤作用 8 保肝 三七具有抗肝损伤作用 也具有抗肝纤维化作用 同时具有一定的利胆作用 9 对物质代谢的作用 1 对糖代谢的影响 三七皂苷对血糖的影响取决于动物状态及机体血糖水平 因而具有自动双向调节血糖的功能2 对血脂的影响 三七具有降低血中胆固醇和血脂的作用 3 对蛋白质和核酸代谢的影响 10 其他作用 三七现代中药药理研究较多 进展较快 除上述作用外 尚有一定镇痛 镇静 益智 强壮 抗应激等作用 其有效成分主要是皂苷类物质 现代应用 1 多种组织出血病症如上消化道出血 眼前房出血 2 冠心病3 脑血栓及颅脑外伤4 高脂血症5 慢性肝炎 不良反应 口服临床治疗量三七粉每次1 1 58g 一般无明显副作用 少数病人出现胃肠道不适及出血倾向 如痰中带血 齿龈出血 月经增多等 如剂量较大 一次口服生三七粉10g以上 可引起房室传导阻滞 个别患者可引起过敏性药疹 三七总皂苷给小鼠静脉注射的半数致死量为447mg kg 小鼠皮下注射的半数致死量为1246mg kg 三七三醇皂苷给小鼠静脉注射的半数致死量为3806 143mg kg 三七二醇皂苷给小鼠静脉注射的半数致死量为297 18mg kg 第三节常用复方 云南白药 云南白药原名 曲焕章百宝丹 是我国民间用以治疗外伤出血的著名秘方 问世近百年 现为常用中成药 也是国家中药一类保护品种 由三七 重楼 独定子 披麻节 冰片 麝香等多味中药组成 具有止血愈伤 活血散瘀 消肿止痛 排脓祛毒功效 用于跌打损伤 瘀血肿痛 创伤出血 呕血咯血 妇女崩漏及红肿毒疮 疗效甚佳 药理作用 1 止血云南白药能显著缩短人和家兔的凝血时间 缩短家兔的凝血酶原时间 缩短大鼠的出血时间 能对抗肝素及双香豆素的抗凝作用 其凝血作用是通过使血小板膜通透性增加 引起血小板成分包括腺苷酸和钙的释放而产生的 与凝血酶诱发的血小板反应相似 其止血作用主要来自于药物中的有效成分 与其pH及血管收缩无关 2 抗炎 云南白药总皂苷皮下注射对大鼠佐剂性多关节炎原发病变 角叉菜胶性足肿胀炎症模型 白细胞趋化性炎症模型和棉球肉芽肿炎症模型均有抑制作用 其抗炎机制一方面为通过抑制炎症介质如组胺和前列腺素E的释放 抑制炎症介质引起的关节肿胀和毛细血管通透性增强 另一方面则可能通过促进肾上腺皮质激素分泌而产生作用 3 兴奋子宫 云南白药对妊娠早期和晚期豚鼠和家兔的子宫均有不同程度的兴奋作用 并与麦角新碱及垂体后叶素有协同作用 云南白药能使家兔子宫活动加强 其作用类似于麦角新碱 即小剂量时子宫呈节律性收缩 有时可致强直性收缩 作用时间较长 该作用有利于子宫压迫止血 4 增加心肌营养性血流量 用同位素86Rb测定 发现云南白药可明显增加小鼠心肌营养性血流量 5 增强机体免疫功能 用放射性胶体测定证实 云南白药能显著增强小鼠肝脾中的放射性 即增强肝脾吞噬细胞的吞噬功能 临床应用 1 各种出血本药可用于多种原因引起的出血 如吐血 咳血 便血 痔血以及外伤出血 包括开放性外伤 擦伤 割伤 裂伤及贯通伤等 和闭合性外伤 跌伤 冲撞伤 瘀血等均有良好疗效 2 外伤白药可治疗多种外伤 如刀 枪 跌打诸伤 软组织损伤 骨折 术后延期愈合及伤口感染等 可抑制损伤部位的炎症 减轻疼痛 3 妇科病症包括功能性子宫出血 月经紊乱 月经过多 过频 妇科炎症及子宫肌瘤所致的子宫出血 刮宫后子宫出血 产后子宫复位不佳及各型流产 宫颈糜烂等 用白药治疗具有良好疗效 4 皮肤感染如毒疮 蚊虫叮咬 根据情况内服或外用 5 溃疡及糜烂用于消化性溃疡出血 口腔溃疡及疮疡不愈 鼻黏膜糜烂等 不良反应 云南白药不良反应较少 但若用法不当 剂量过大或患者体质过敏 可发生中毒反应 如少数人一次顿服2 4g 约相当于最大治疗量的4 8倍 可出现头晕 头痛 眼花 恶心呕吐 站立不稳 口舌及肢体麻木 心悸 心窝部灼痛 烦