常见消化系统肿瘤的临床路径及合理用药

常见消化系统肿瘤的临床路径及合理用药,药械科 冷晓光,概 况,消化系统肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的60%以上胃癌、食管癌的发病呈下降趋势，结直肠癌及胰腺癌仍呈上升趋势。除手术以外, 化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段之一但化疗仅起中等作用(结直肠癌，胃癌)或起很小作用(肝癌,胰腺癌)治疗的突破很可能依赖于新药的开发和基因治疗的成熟。,消化系统常见肿瘤,食管癌胃癌大肠癌、结肠癌原发性肝癌胰腺癌,食管癌的临床路径,一、食管癌临床路径标准住院流程（一）适用对象。第一诊断为食管癌（ICD-10：C15/D00.1）行食管癌根治术（食管癌切除食管-胃吻合术）（ICD-9-CM-3:42.41/42.42/42.5-42.6）（二）诊断依据。根据临床诊疗指南-胸外科分册(中华医学会编著，人民卫生出版社)1.临床症状：进行性吞咽困难。2.辅助检查：上消化道钡餐、内镜检查及活检提示。,（三）治疗方案的选择。根据临床诊疗指南-胸外科分册(中华医学会编著，人民卫生出版社)1.经左胸食管癌切除，胸腔内食管胃吻合术或颈部食管胃吻合术。2.经右胸食管癌切除，胸腔内食管胃吻合术（胸腹二切口）或颈部吻合术（颈胸腹三切口）。（四）标准住院日为13-21天。,（五）进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10：C15/D00.1食管癌疾病编码。2.当患者同时具有其他疾病诊断，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可进入此路径。,（六）术前准备（术前评估）3-5天。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）凝血功能、血型、肝肾功能、电解质、感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等）；（3）肺功能、血气分析、心电图；（4）内镜检查活检；（5）影像学检查：胸片正侧位、上消化道造影、胸部CT（平扫增强扫描）、腹部超声或CT。,2.根据患者情况可选择：（1）超声心动图；（2）食管内镜超声等。（七）预防性抗菌药物选择与使用时机。1.抗菌药物：应按照抗菌药物临床应用指导原则（卫医发2004285号）执行，根据患者病情合理使用抗菌药物。2.术前30分预防性应用抗菌药物。,（八）手术日为入院第3-7天。1.麻醉方式：双腔气管插管全麻。2.手术耗材：根据患者病情使用（圆形吻合器、闭合器、切割缝合器等）。3.术中用药：预防性应用抗菌药物。4.输血：视术中情况而定。,（九）术后住院恢复10-14天。1.必须复查的检查项目：胸片，血常规、肝肾功能、电解质。2.术后用药：抗菌药物使用，应按照抗菌药物临床应用指导原则（卫医发2004285号）执行，可选用二代头孢类或联合应用甲硝唑类。（十）出院标准。1.进半流食顺利。2.切口愈合良好，或门诊可处理的愈合不良切口。3.体温正常，胸片提示无明显感染征象。,（十一）变异及原因分析。1.有影响手术的合并症，需要进行相关的诊断和治疗。2.术后出现肺部感染、呼吸功能衰竭、心脏功能衰竭、吻合口瘘等并发症，需要延长治疗时间。,消化系统肿瘤中的化疗方式,辅助化疗（术后化疗）：用于消灭残存的微小肿瘤，减少亚临床病灶，防治复发转移。通常在术后4周开始。新辅助化疗（术前化疗）：以降低肿瘤分期，使癌灶局限，提高手术根治切除率。姑息性化疗：晚期癌症以改善生活质量及延长寿命为目标。术中化疗（局部）,单剂化疗,联合化疗不同种类的抗癌药物的联合应用，协同杀伤细胞，延缓耐药，减低毒性。,化疗的实施,抗肿瘤药物与细胞周期,S,G2,M,G1,G0,DNA合成期,有丝分裂期,DNA合成前期,休止期,门冬酰胺酶肾上腺皮质激素,长春、喜树、紫衫,细胞周期非特异性药物：抗肿瘤抗生素烷化剂铂类化合物丝裂霉素达卡巴嗪,阿糖胞苷吉西他滨5-FU巯嘌呤甲氨蝶呤羟基脲,博来霉素平阳霉素,DNA合成后期/有丝分裂前期,联合化疗的原则：选用的药物，一般须在单一用药时有效。只在已知有增效作用的情况下，方可选用单用时无效或低效的药物各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时期各异各种药物之间有可能互相增效毒性的靶器官不同，或虽作用于同一靶器官，但作用的时间不同各种药物之间无交叉抗药性序贯给药二种或多种不同药物间隔一定的时间给药，先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时期的瘤细胞，显著减少瘤细胞的总数，使增殖比率增大，此时再投给细胞周期特异性药物，可明显提高疗效,化疗分为诱导化疗和补救化疗诱导化疗：induction chemotherapy，首选方案，一线方案。初次化疗至关重要，对整个病例疗效、毒副反应、患者耐受性影响较大。补救化疗：salvage treament，挽救治疗。诱导化疗失败后一般不能再用原方案药物化疗，应该选用二线药物联合化疗。,化疗的禁忌症,全身营养状态差，有恶病质或生存时间估计少于2个月的患者外周血白细胞低于4000/mm3，血小板低于10万/ mm3，或既往多疗程化疗或放疗使白细胞或血小板数低下者有骨髓转移或既往曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者严重肝肾功能障碍者,消化系统常见抗肿瘤药物,（一）氟嘧啶类：LV/5-Fu、卡培他滨、替吉奥（S-1）（二）铂类：顺铂、卡铂、奥沙利铂（三）蒽环类抗生素：ADM(多柔比星)，EPI(表柔比星)及THP(吡柔比星)（四）植物类：紫杉醇、喜树碱、伊立替康（五）单克隆抗体药：贝伐单抗、西妥昔单抗（六）抗叶酸制剂：培美曲塞,胸腺核苷合成酶抑制剂，属细胞周期特异性药物，特异性作用于S期，是消化道癌及乳腺癌常用方案组成之一。,（一）氟嘧啶类,静脉：5-FU口服：卡培他滨、替吉奥ADR：粘膜炎、手足综合征、高胆红素血症，偶发骨髓抑制,卡培他滨(CAPE，希罗达)推荐间隙给药，其疗效高于5-Fu约518倍，对5-Fu已耐药者卡培他滨仍可有效替吉奥（S-1）S-1是一种口服氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，它包括替加氟（FT-207）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）。,常用铂类药物的比较,可伴口周、上呼吸道和上消化道痉挛及感觉障碍，喉痉挛。寒冷刺激易诱发。,（二）铂类（Pts）,联合化疗,HD DDP（顺铂） + 5-Fu 互补性抑制，作用靶点均为DNA；5-Fu阻碍DNA合成，DDP破坏DNA结构与功能。 LD DDP（顺铂） + 5-Fu 生化调节增效，LD DDP 改变细胞膜通透性阻碍蛋氨酸进入细胞内，使细胞内蛋氨酸合成亢进，促进叶酸代谢，使细胞内还原型叶酸合成增加，加强5-Fu抑制胸苷酸合成酶的作用。两种给药剂量，疗效差异不大，但 LD DDP + 5-Fu 不必水化，且不良反应少，更有利于第三种化疗药的加入。,(三)蒽环类抗生素,ADM(多柔比星)，EPI(表柔比星)及THP(吡柔比星)原来主要用于胃肠道癌及癌性胸腹水，现已较少用于消化道肿瘤。 单药有效率: 表柔比星 多柔比星 吡柔比星 。 表柔比星 不良反应轻，特别是心脏毒性小于 多柔比星 ，近年联合用药多用 表柔比星 ，也用 吡柔比星 。蒽环类药在联合化疗中的地位仅次于5-FU及Pts（铂类），居第三位，在联合方案中占32%以上ADR：剂量限制性骨髓抑制；剂量累积性心肌病,紫杉醇类（ Taxanes ）,属于细胞周期特异性药，作用于M期，抗瘤谱广。是治疗乳腺癌、卵巢癌与非小细胞肺癌最有效的药物之一，近年来用于治疗胃癌取得显著效果Taxan环有抗癌作用，其靶点是微管的微管蛋白，促使微管蛋白构成的微管聚合形成无活性的微管聚合物影响其解聚，阻止细胞分裂，致使细胞死亡多西他赛：在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。,（四）植物类,两联： + 5-FU或DDP(顺铂)三联： + 5-FU及DDP（顺铂）少见： + DDP + VP-16（足叶乙甙）,紫杉醇类联合方案,喜树碱（CPTs）,CPTs属细胞周期特异性药，作用于S期，其抗瘤谱广机制 喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPO I的药物，CPTs与TOPO I-DNA形成稳定的复合物，使DNA单链切口不能再结合而不能复制，引起细胞死亡伊立替康(CPT-11)：晚期大肠癌一线用药，对肺癌、乳腺癌、胰腺癌也有一定疗效。 ADR：乏力、恶心呕吐、迟发性腹泻、急性胆碱能综合征、中性粒细胞（ANC）减少、影响肝功等,靶向药物/单抗,消化系统肿瘤化疗方案,转移癌或局部晚期癌,术后放化疗,根治性化疗,新辅助化疗,DCF（多西他赛+DDP+5-Fu）ECF（ 表柔吡星+DDP+5-Fu）,氟尿嘧啶类,DDP+5-Fu,顺铂+氟尿嘧啶类,腺癌的发病率升高 ,鳞癌发病率无明显改变。腺癌对化疗药更敏感。,食管癌,1.鳞癌和腺癌有什么区别？,首先，它们的生长部位不一样，鳞癌发生于鳞状上皮细胞，常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、喉、阴茎等处。腺癌是发生于腺上皮细胞，多见于胃、肠、乳腺、肝、甲状腺、唾液腺、支气管及子宫体等处。 2.如何区分鳞癌和腺癌？ 它们的临床表现也有所区别，鳞癌的分化程度高低不一，病程较长，但一般生长较为缓慢。鳞癌晚期易发生转移，且通常首先经淋巴道转移，到晚期才发生血道转移。而腺癌生长较快，病程较短。肿瘤呈浸润性生长，常与正常组织界限不清，活动度差，甚至固定。晚期可侵及皮肤、肌肉、神经、骨组织，可造成肿瘤表面溃疡、疼痛以及张口困难等症状。,胃癌,新辅助化疗：ECF（EPI表柔比星+CDDP顺铂+5-FU）方案术后化疗：第一代方案：FAM：5-FU+ADM(多柔比星)+MMC(丝裂霉素)。因该方案有效率20，且MMC (丝裂霉素)存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久。因此该类方案现已完全淘汰。 第二代方案：ECF方案和PF（ CDDP+5-FU ）方案作为最终的基础方案。但缓解率低；缓解期较短；延长生存期有限；毒性很大，难以耐受。 第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨 ，替吉奥等，如DCF（多西他赛 /CDDP/5-Fu ）、 Folfox（ L-OHP奥沙利铂+CF亚叶酸钙+5-FU）方案 等。5-Fu和/或PDD仍然是胃癌化疗的基础。以紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康或卡培他滨为主的新一代联合化疗可以提高晚期胃癌的客观缓解率，生存期也有所延长, 已成为主流方案。,大肠癌,结肠癌FOLFOX/卡培他滨贝伐单抗或FOLFOX西妥昔单抗或帕尼单抗直肠癌5-Fu亚叶酸钙或FOLFOX 或卡培他滨奥沙利铂,胰腺癌,胰腺癌新辅助治疗的疗效评价目前尚无定论。 不主张将新辅助治疗作为常规，但