胰腺癌讲课

胰腺癌规范化治疗,肿瘤科 张丰林,胰腺癌,恶性程度高，预后差，社会影响大,胰腺癌占全身癌肿2%，死亡率占6%,流行病学,占全部恶性肿瘤的1-2% 死亡率/发病率=0.99近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增加趋势男女比 1.6-1.9：1,2006 Estimated US Cancer Cases*,*Excludes basal and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas except urinary bladder.Source: American Cancer Society, 2006.,Men720,280,Women679,510,31%Breast12%Lung & bronchus11% Colon & rectum6%Uterine corpus 4% Non-Hodgkin lymphoma 4%Melanoma of skin 3% Thyroid 3% Ovary2%Urinary bladder2%Pancreas22%All Other Sites,Prostate33%Lung & bronchus13%Colon & rectum10%Urinary bladder6%Melanoma of skin5%Non-Hodgkin4% lymphomaKidney3%Oral cavity3%Leukemia3%Pancreas2%All Other Sites18%,2006 Estimated US Cancer Deaths*,ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2006.,Men291,270,Women273,560,26%Lung & bronchus15%Breast10%Colon & rectum 6%Pancreas 6% Ovary 4%Leukemia 3% Non-Hodgkinlymphoma 3%Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS23% All other sites,Lung & bronchus31%Colon & rectum10%Prostate9%Pancreas6%Leukemia4%Liver & intrahepatic4%bile ductEsophagus4%Non-Hodgkin 3% lymphoma Urinary bladder3%Kidney3%All other sites 23%,胰腺癌发病率呈明显上升的趋势，近二十年增加了3倍,上海地区发病率（单位：/10万）,发 病 趋 势,美国胰腺癌年发病：42,470例 .retrieved.2009-9-15 已列美国癌症相关性死因 第四位,据上海2008年CDC资料，年发病例已达1800例,病因学,吸烟慢性胰腺炎、既往胃部手术、放射线照射、以及糖尿病饮食因素：低纤维、高肉类、高脂肪遗传,诊断和诊断流程,临床表现,腹痛:胰头癌多见腹部不适及隐痛；胰体尾癌常出现上 腹部及腰背部显著疼痛黄疸：胰头癌的突出表现消化道症状：食欲下降，腹胀或腹泻，恶心，呕吐或 黑便消耗：乏力，消瘦，呈恶液质状态其它： 腹水 深而不规则的肿块 血糖升高 血栓性静脉炎 远处转移的表现,肿瘤扩散途径,局部侵润：胰头癌中，肿瘤对胰周的侵犯通常通过神经鞘进行，主要累及腹膜后脂肪组织，之后会侵及腹膜后静脉和神经。晚期可直接蔓延到邻近的器官、腹膜；胰体尾癌侵犯更为广泛淋巴道转移血行转移：肝转移最常见,实验室及影像学检查,CA19-9:良恶性胰腺疾病的鉴别诊断，术后复发监测和预后的指标B超腹部CT或MRI:与慢性胰腺炎鉴别,病理学诊断,US、CT引导的细针穿刺活检组织 活检结果提示大约10临床确诊病例为良性病变 穿刺诊断注意事项：禁食、术后给予止血及生长抑素腹腔镜及术中活检组织胰液及十二指肠引流液细胞学检查腹腔冲洗液及腹水细胞学检查,诊断流程图,上腹痛、黄疸、体重减轻 B超CA19-9、CEA CT/MRI 异常 无异常 胰腺癌初步确立 随访 穿刺/术中取组织 病理诊断成立 病理诊断不成立 再次取病检 随访,胰腺外分泌肿瘤组织学分类 （2000WHO),上皮性肿瘤： 导管腺癌： 组织亚型：黏液性非囊性癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、混合性导管-内分泌癌 浆液性囊腺癌 黏液性囊腺癌 导管内乳头状黏液腺癌 腺泡细胞癌 胰母细胞瘤 实性-假乳头状癌 其它：嗜酸细胞癌，绒癌，透明细胞癌，髓样癌等非上皮性肿瘤:胰腺间叶性肿瘤，胰腺淋巴瘤继发性肿瘤,Tumors of the Pancreas Usually Exocrine,Head,Neck/Body,Tail,60-70%,5-10%,10-15%,20%,Diffuse tumors involving entire gland,胰腺导管腺癌：最常见的胰腺肿瘤，占胰腺肿瘤的95以上胰头癌：侵及胆总管、主胰管，导致两个导管系统的近端扩张；进一步可以侵及Vater壶腹、十二指肠壁，造成肠壁溃疡胰体/尾癌：可阻塞主胰管，不会累及胆总管,分期,临床特点,早诊率低 无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时多已属晚期； 转移率高 胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、发生区域淋巴结转移和远处转移。,临床特点,手术率低 仅10%-20%患者能作根治手术，且手术切除范围受限，术后复发率高达80%以上死亡率高 1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位生存期仅为3个月左右。手术后中位生存期：1318月， 5年生存率1520,Scope of the problem,Operable 10-20%,Locally Advanced40%,Metastatic40%,Pancreatic Cancer,80%recur locally or with distant metastases,治疗目标,最终目标： 消除肿瘤，延长生命；目前目标： 延迟复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量,治疗原则,手术（一）,1、胰头癌：胰十二指肠切除术（Whipple手术或child手术）切除胃窦部、十二指肠全部和空肠近端、胰头及胆总管下端，空肠胆管端端吻合，空肠胰腺端侧吻合，胃空肠端侧吻合。全胰腺切除术:很少使用,手术（二）,2.胰体尾部癌： 胰体尾部脾切除术3.弥漫性胰腺癌： 全胰切除术4.不能切除的肿瘤：胆肠吻合、胃空肠吻合等姑息性手术现状： 手术安全性较前显著改善； 但远期生存率改变不大，胰头癌根治性切除5年生存率10%左右,80患者术后1年内死亡，中位生存时间为1315个月,胰腺癌术后辅助治疗,胰腺癌术后辅助治疗,化疗:5-FU,GEM同步放化疗同步放化疗维持化疗,胰腺癌术后辅助治疗 GITSG trial（1985）,提示术后5-FU为基础的同期放化疗可显著提高患者的中位生存期，奠定了术后辅助同期放化疗在胰腺癌治疗中的地位 Median survival 1年生存率 no adjuvant treatment（22） 11M 49 combined therapy （21） 20M 63 （CRT+CT) P0.05 P0.05 5-FU 500mg/m2,d1-3,2weeks一次，同步放疗4000CGY，之后5-FU weekly ,连续2年,胰腺癌术后辅助治疗 （EORTC,1999),胰腺癌术后辅助治疗（EORTC),胰腺癌术后辅助治疗（EORTC),Klinkenbijl JH et al. Ann Surg 230:776-784, 1999,Overall Survival,Adjuvant XRT 5 FU for Resected Pancreatic Head Adenocarcinoma,胰腺癌术后辅助治疗 （ ESPAC-1 Trial，2004）,胰腺癌术后辅助治疗 （ ESPAC-1 Trial）,胰腺癌术后辅助治疗 （ ESPAC-1 Trial）,Adjuvant chemotherapy has a significant survival benefit in patients with resected pancreatic cancer, whereas adjuvant chemoradiotherapy has a deleterious effect on survival.,胰腺癌术后辅助治疗 （ ESPAC-1 Trial）,P=0.05,胰腺癌术后辅助治疗 （ ESPAC-1 Trial）,胰腺癌术后辅助治疗 （ ESPAC-1 Trial),结论,胰腺癌术后辅助治疗,541例胰腺癌 手术+术后放化疗组256例 单纯手术组285例手术+放化疗 手术+化疗研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放化疗无益于降低死亡率(-4%, p=0.71），而化疗有益于减低死亡率（35%, p0.001 ）。 Dunn 2002 ASCO,几个辅助临床试验存在的问题,EORTC(1999)权重低，包括壶腹周围癌患者，20治疗组患者未接受治疗，没有评价手术切缘的性质ESPAC-1(2001)试验设计有缺陷，随机性差，患者治疗背景复杂，放疗为分段照射，且终剂量偏小,胰腺癌术后辅助治疗,GITSG trial（1985）: 术后5-FU为基础的同期放化疗可显著提高患者的中位生存期，奠定了术后辅助同期放化疗在胰腺癌治疗中的地位近年来的临床研究均未使其地位发生改变，同期放化疗仍然作为术后可供选择的治疗手段NCCN推荐：术后患者（尤其是R1切除的患者）建议行5-FU为基础的同期放化疗，放疗靶区应根据术前CT及术中银夹标志，范围包括原发病灶和区域淋巴结，照射剂量45-54Gy,胰腺癌术后辅助治疗,CONKO-001 STUDY（2007） DFS OS 健择组 13.4M 22.1M （1000mg/m2, d1,8,15,4weeks6) 观察组 6.9M 20.2M p7%，同样也可认为CBR（+）,病人健择5-FU健择临床受益率24%5%27中位生存期(月)1年存活率 (%)1824,健择与5-FU比较治疗胰腺癌,1. Burris et al. JCO 1997; 15,6,2403-24132. Rothenberg et al. Ann Oncol 1996; 7: 347-353,临床研究的设计,初治病人1对5-Fu无效2随机对照开放性,健择对晚期胰腺癌生存获益的 meta 分析结果,10临床试验结果，共计2112例患者,注：对照组用于危险比的计算,M. C. Fung, H. Ishiguro, S. Takayama, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta-analysis. Proceeding of the American Society of Clinical Oncology 2003; 1155a,多年来大量期大样本临床试验证明健择是晚期胰腺癌的标准治疗方案，与5-FU比较能明显改善生活质量，延长生存期对于先期5-FU治疗无效的病人，健择仍有疗效,晚期胰腺癌联合化疗,健择 /铂类联合方案,健择 /铂类联合方案治疗晚期胰腺癌与健择单药相比可延长生存期,两个随机临床研究的汇聚分析, N=50320 21,* PS=0的患者，风险比=1.56，95%可信区间1.11-2.20，P=0.013 PS0的患者，风险比=1.38，95%可信区间0.99-1.93，P=0.063,Reference:19. ASCO 2006 C. Louvet et al., Platinum analog combined with gemcitabine significantly increases survival as compared to gemcitabine single agent in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials. Abstract 4003.20. Louvet Ch, et al., J Clin Oncol 23: 3509-3516, 2005.21. Heinemann et al., Phase III: German Multicentre Trial. Proc. ASCO 2004.,健择 /顺铂联合方案,汇聚分析显示，健择/铂类联合方案能显著改善 疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，有显著临床优势 该分析提示：对身体良好的病人，从健择/铂类 联合方案获益最高。,健择 /5-FU联合方案,ECOG Trial E2297（327例，JCO, 2002）: OS PFS RRGEM+5-FU 6.7M 3.4M 6.9% GEM 5.4M 2.2M 5.6% P 0.09 0.022,健择 /希罗达联合方案,JCO 2007:2212-2217 OS OS(KPS 90-100)Gem+Cap 8.4M 10.1M(健择1.0g/m2 d1,8 , 希罗达650mg/m2d1-14,21天一个周期） GEM 7.2M 7.4M P 0.234 0.014,Two-Drug Combinations Phase II Data,# Trials N RR CBR MST Gem/5-FU -/+ LV 10 282 14 50 7.5 Gem/Docetaxel 5 107 14 NR NRGem/Irinotecan 2 65 18 NR NRGem/Epirubicin 2 78 22 44 7.8Gem/Capecitabine 2 18 33 NR NR,以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的- 期临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。,健择耐药的胰腺癌,Cantore等联合CPT-11和奥沙利铂（OXA）治疗健择耐药的胰腺癌患者 25例：临床获益率24%，1例PR患者获得手术切除， 中位生存期5.6月TS抑制剂、Cap、TAX/DOC等靶向药物,晚期胰腺癌的治疗,NCCN推荐GEM单药化疗作为转移性胰腺癌的一线治疗GEM联合方案可能在提高DFS、OS方面有优势，对PS评分好的患者可以使用联合方案二线用药尚无一致意见，对于先前未接受过GEM的患者，GEM可作为二线用药；对于已接受过GEM的患者，希罗达或者5-FU联合草酸铂可作为二线选择晚期胰腺癌经过化疗，中位生存时间也仅为5个月左右,胰腺癌分子靶向性药物治疗,The combination of gemcitabine with bevacizumab showed considerable promise in a phase II study, but it was recently announced that the phase III trial did not show benefit over gemcitabine alone.Kindler H, Friberg G, Singh DA, et al: Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 23:8033-8040, 2005,生物治疗的现状,内分泌治疗,抗血管生成治疗,基因治疗,病毒治疗,靶向治疗,免疫治疗,多学科综合治疗,胰腺外科,中医科,放疗，化疗科,内镜、影像介入科,消化内科,生物治疗科,放疗，化疗科,内镜、病例检验、影像介入科,靶 向 治 疗,表皮生长因子受体（EGFR）,EGFR单克隆抗体西妥昔单抗 尼妥珠单抗（泰新生）,抗EGF抗体ABX-EGF,反义寡核苷酸As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a,重组毒素DAB389EGF、TP40,EGFR酪氨酸激酶抑制吉非替尼、厄洛替尼 Erlotinib (Tarceva),抗血管生成治疗,血管内皮生长因子（VEGF）抗体 贝伐单抗（Bevacizum ab，Avastin） 基质金属酶蛋白（MMP）抑制剂 marimastat、BAY 12-9566 (安全，但疗效无显著差异) 选择性COX-2通路抑制剂 其他 PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、 TNP470、沙利度胺等,免疫治疗,肿瘤疫苗,抗体导向治疗,过继免疫治疗,细胞因子治疗,免疫调节剂治疗,细胞疫苗、多肽疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞（DC）疫苗等,IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGF、IL-6、GM-CSF等,胸腺肽、口服免疫调节剂等,肿瘤相关抗原（TAA）如CEA、MUC1、K-ras、热休克蛋白（HSP）等相关疫苗,提取、培养、扩增具有免疫性的肿瘤杀伤淋巴细胞如LAK、TIL、CTL，回输体内。,其 它,高聚生 等,反义基因治疗 自杀基因治疗 免疫调节基因治疗 抗血管形成基因治疗 突变抑癌基因替代治疗 肿瘤裂解病毒基因治疗,基因诊治开始进入临床研究,溶瘤病毒治疗胰腺癌(Oncolytic Therapy),方法：低致病力病毒经过基因改造成为有溶瘤能力的特殊病毒原理:只攻击抑制基因失活或缺陷的肿瘤靶细胞溶瘤病毒选择性感