人体口服可卡因对行为的抑制控的严重影响

Acute effects of oral cocaine on inhibitory control of behavior in humans人口服可卡因对行为抑制控的严重影响,Drug and Alcohol Dependence Impact Factor:3.836,一、问题提出,1、长期使用可卡因的会损伤涉及多个脑区的神经机制，他们在神经生理方面存在受损和神经结构也不正常。2、研究表明长期可卡因使用者的神经回路中的多巴胺活跃会损伤抑制控制功能，导致对行为冲动失去控制。长期的可卡因使用和损伤抑制控制加工有关。3、研究发现有可卡因使用史的个体展示出了抑制提前的反应模式。而且最近研究也表明可卡因使用者对于抑制优势反应的能力减弱。4、反应抑制和反应执行是通过Stop信号选择反应时来测量，要求被试快速的对GO信号反应和抑制对于突然的出现Stop信号。Stop范式被认为是研究抑制加工和评估特殊抑制行为反应的很好的范式。,5、尽管大量的证据表明长期的可卡因的乱用和抑制行为能力受损相关。但是没有研究测试严重使用可卡因对行为抑制控制的影响。 研究假设：严重可卡因使用会损害抑制行为的能力，这个问题没有直接验证过。然而能够证明它是非常重要的，因为它可以解释我们观察到的可卡因使用史的人对冲动控制差的原因。当前的研究设计就是去检验假设，严重可卡因使用损伤抑制行为的基本能力。 研究检验成年有可卡因使用史的志愿者。采用Stop信号范式来测量严重剂量口服可卡因（50，100，150mg）对抑制控制的影响，采用双盲，安慰剂控制研究。,二、方法,（一）被试：8个（7男，1女）有可卡因使用史的成年志愿者参与这个实验。被试的年龄在25-45岁之间（M=35.2，SD=8.2）被试的种族是由非裔美国人（7）和白种人（1）构成。该样本是从Lexington, KY的首都地区招募的，所有的被试是自愿参与这个药物学的行为实验。被试是通过醒目的海报和口头相传招募的。这个研究得到 Kentucky大学医疗委员会的支持，被试在参与之前都提供知情同意书。 纳入标准：教育水平至少8年级，证明有阅读能力，没有不正常的视觉或听觉问题，自我 报告没有轴I型的精神障碍，头部创伤，或和其他的CNS损伤。志愿者也必须符合这样的标准：（1）药物刷选测试分数至少4分；（2）自我报告过去数周使用过可卡因；（3）尿检分析中存在可卡因或者苯二氮阳性。,当前的志愿者中没有正在或者寻求药物使用治疗的。样本报告过去一周平均可卡因使用3.2天（SD=2.4），和过去一个月平均使用14.8天（SD=9.1）。样本报告平均一天的吸可卡因数量是2.4包（SD=2.3）每天花费24美元（21.1）。样本报告平均使用9.2年的可卡因（SD=5.6）。所有志愿者报告也使用尼古丁，酒精和咖啡。平均每首酒精的消费量是4.6标准的饮品（SD=35.3）。样本报告每天平均吸烟量是19.2支（SD=9.6）。样本报告平均每天咖啡的消费量是161.4mg(SD=241.6)。样本中大多数报告在过去一个月试用过大麻（7），平均每月11.0次（SD=13.9）。样本报告没有其他药物使用，包括处方药物。,排除标准：在参与实验前，所有潜在的志愿者都要通过一名精神病医师进行检查和完成综合药物史问卷，药物使用问卷，最小精神状态检查和通过标记评估。所有潜在被试还要进行常规，临床的血液化学测验和心电图测验。所有潜在的自愿者若有严重的身理疾病，心血管功能损伤，慢性肺疾病，癫痫，头部创伤，CNS(中枢神经系统central nervous system)肿瘤，或精神障碍史而不是物质使用或依赖的将从样本中排除。女性志愿者将控制可卡因使用减少生育的影响。所有被试健康状况良好，对于刺激药物没有禁忌症。,（二）设备和材料部分 Stop信号任务：反应抑制和反应执行是在PC电脑上执行Stop信号选择反应时来测量。任务要求被试迅速做出反应，选择键盘按键对视觉呈现的GO刺激反应和抑制突然出现的听觉STOP信号。GO信号是由4个1.5cm的字母（A，B，C，D）构成，在电脑显示器中间一次呈现一个。要求被试对每个字母迅速使用优势手的食指和中指在两个相邻的键中做出反应。一个键对“A”“C”反应，相邻的键对“B”“D”反应。每个字母呈现500ms，在另一个字母出现之前会出现2.5s的间隔空屏。被试有3s的时间做出反应。,四个字母的刺激呈现相等的试词，单个测试包括176个trail。在测试中176个试词中有27%的Stop信号（即48个）。在电脑上Stop信号呈现500ms，900HZ的舒适的听觉水平。被试要求在Stop信号的声音出现时抑制反应。Stop信号呈现12次，第一个字母出现后依次延迟出现，延迟时间分别是50，150，250，350ms。字母的顺序，Stop信号和延迟时间都是随机的。在电脑屏幕中心注视点500ms后出现试词。整个实验完成需要接近10分钟。,反应抑制的探测是通过个体抑制Stop信号的反应比例，通过统计对反应的抑制平均潜伏期。对于GO信号的反应执行时通过测试中GO信号的平均反应时。RT越短表明反应执行能力越好。对于GO信号的选择反应错误也记录。在整个trial中抑制和执行的测量时有高可信度（a0.90），所有部分稳定性很好（再测信度0.85）。整个实验任务时在用Micro实验室软件上进行。,（三）研究中使用的问卷（1）成瘾研究中心问卷这个实验中使用的是包含49个正确错误选择的简洁版的成瘾研究中心问卷（ARCI），包含了五个主要的子量表：吗啡-苯二氮组（测量精神欣快感）；戊巴比妥，氯丙嗪，酒精组（测镇静作用）；麦角酸酰二乙胺（测焦虑；烦躁不安）；苯丙胺组（BG）；安非他命（A）。这些项目使用电脑呈现，被试使用电脑鼠标惊喜选择正确和错误。每个量表电脑自动生成总分（2）药物影响问卷这个问卷包括了20个题目，同样是使用电脑显示器来呈现。被试使用电脑鼠标对每个题项进行5个选择反应：一点也不，一点，中等，很有一点，非常（分数是从0-4）。项目等级是任何影响，活跃改变精力旺盛的,不好的影响，情绪不好，好情绪，高，没规律的心跳，像，焦虑紧张，药物的支付，放松自由，冲动，不稳定的神经过敏的，刺激，怀疑，再次使用药物，口干。,（四）实验过程（1）被试招募后住在Kentucky 医学大学普通临床研究中心 (GCRC)参与实验。GCRC是一个能够全面提供 NIH医疗服务。被试在研究期间会被提供私人房间。在实验前向被试说明研究是检验不同剂量的可卡因对我们情绪和行为的影响。他们将不会被提供其他额外的信息，或者关于药物影响方面的影响的信息。被试会住7天（第一天，入组，第二天，适应和练习，第3-6天做实验任务，第7天，解散）。,（2）进入和适应练习部分： 在进入实验的时候，是要提供尿检样本，为了去刷选被试的可卡因苯甲酰芽子碱，苯二氮卓类，巴比妥酸，四氢大麻醇，苯异丙胺，阿片。使用体内酒量测定器来获得样本的呼吸样本去确在实验前确定酒精浓度为0。一名精神病医师看被试的剂量和实施身理检查。 在适应和练习当天，被试获得测试用程序。所有测验在被试的房间进行。适应和练习阶段要求被试将近5小时的时间完成。实验员会解释Stop信号任务的要求。被试被指导去对字母迅速做出反应和抑制stop声音信号后的反应。被试被告知需要抑制快速的反应，不等待可能出现的停止信号。然后被试进行练习，被试也将熟悉ARCI和药物影响问卷(DEQ)， 生理监测仪器。被试完成问卷后，使用自动需呀检测仪在五小时间隔后测量他们的心率和血压。,（3）可卡因剂量实施部分 4种剂量会在连续连续几天实施，通常在一周前几天。在开始之前，被试先在7:00吃医院准备的低糖早餐。那些吸烟者，允许在7:30-8:00之间吸烟。被试将不允许在实验过程中吸烟。在每个实验开始之前需要提供尿检样本刷选苯甲酰芽子碱，苯二氮卓类，巴比妥酸，四氢大麻醇，苯异丙胺，阿片。使用体内酒量测定器来获得样本的呼吸样本去确在实验前确定酒精浓度为0。,9:00点钟开始基线测试，被试进行Stop任务。在完成任务后，被试完成ARCI，DEQ问卷和身理测试记录。基线测试后被试将获得4种剂量中的一个0（安慰剂），50，100，150mg。所有的剂量的实施都是采用双盲的方式，所有的可卡因都是装在一个塑料小盒中。被试摄取三盒在每个剂量实施时。盒子配合150ml的水。剂量的顺序是随机的放置的。提供双盲的方式避免顺序影响。被试在摄取药物50min后进行实验任务。因为测试需要10分钟的时间完成。这个时间间隔的选择是为了最大化可能观察到药物对抑制控制的影响。口服可卡因对生理联合主观影响的时间过程的峰值在使用一个小时之后。被试完成ARCI和DEQ问卷是在0.5, 1.0、 1.5、 2.0、 2.5、 3.0、4.0和5小时的时间。生理测量是在0.5、1.0、1.5、 2.0、 2.5、 3.0、3.5、4.0、 4.5、 和5.0小时用药时间。志愿者中没有对药物和程序有害的反应。参与的志愿者将会得到240美元的报偿。,（五）测量指标的分析描述（1）反应抑制的测量 抑制反应能力损伤有两个重要的途径：（1）抑制加工的开始可能出现，因此导致对Stop信号缺乏抑制。（2）完成抑制加工的速度可能很慢，因此会发很长时间去抑制Stop信号的反应。Stop信号范式提供了一种方法来评估两种反应抑制。在48个Stop信号试词中成功的抑制反应被认为是测量被试抑制反应能力。比例越小表明抑制反应能力越低。成功抑制反应也在每个Stop延迟中检测。（2）反应执行的测量述评 Stop信号任务也提供测量反应抑制。在GO信号展现的反应产生两个对于反应执行的重要测量标准：GO信号的反应时和GO信号的反应正确率。,三、数据分析,Stop信号任务的数据分析 对于Stop信号表现4种标准测量治疗影响的分析使用2（基线测试，后侧）*4(0.50.100.150mg)的方差分析。对抑制控制的治疗影响也使用Stop信号延迟检测。预测抑制影响的分析使用综合方差分析来比较样本影响。所有多重比较都是基于双侧检验。,四、结果,（1）Stop信号任务中剂量对反应抑制的影响 一个对被试的2（Test）*4(Dose)反应抑制分数的方差分析显示出剂量对其影响的显著性（F3，21/5.0、 P/0.009)，图表1呈现了在测试中相比基线在所有三个剂量中对反应抑制的减少情况。最大的减少时出现在150mg的时候。对交互作用使用4个简单效应分析。比较基线和剂量下抑制反应的平均分数 从基线到150mg和100mg下存在显著差异。基线和50mg相比达到边缘显著。安慰剂下没有发现显著差异。因此基于测量反应抑制，发现支持了假设口服可卡因会减少抑制控制。,对于Stop信号延迟任务中被试的抑制分数通过方差分析发现了显著的主效应。但延迟对于剂量不存在差异。进一步的探索延迟的主效应，他们的分数作为Stop信号延迟用点图表示出来。研究表明Stop信号的延迟增加反应抑制的减小，因为更少的时间用于抑制优势反应。图2的点图表明平均反应分数在每个基线的Stop信号延迟，在测试都在四种剂量条件下。正如预期，Stop信号延迟增加抑制控制减小。对于可卡因对于抑制的影响，图标表明基线到财务室反应抑制分数减少。在高剂量下更明显。,（2）Stop信号任务中剂量对反应执行的影响GO信号的反应时。2（test）*4(Dose)方差分析来检验被试的RT GO分数，发现没有显著主效应和交互作用。图标1呈现了RT GO的平均分数表明没有抑制的改变在平均时间到四中剂量下的GO信号。因为结果不显著，所以作者简单的进行了描述说明。GO信号的反应正确率。2（test）*4(Dose)方差分析来检验被试的GO信号试词的选择反应错误百分比，没有发现主效应和交互作用。图标1阐释了宣和反应错误的平均百分率，从基线到测试在所有剂量下保持了相似的抑制性。这个表格显示出反应错误率是很低的，表明存在很高的反应正确率。,（3）生理上的测量图表3展示了心率，在高剂量条件下收缩压增加。而舒张压的测量表明没有变化。在四个剂量下的舒张压的峰值分别是79.3 (6.5)、 79.8 (6.1)、 81.4 (4.2)、 ，82.1(4.5) mm Hg。剂量下的心率和时间没有交互作用。,（4）被试影响的测试图表4展示了DEQ等级的条目，任何的影响和冲动，是高剂量条件下是增加的。没有其他的DEQ或者ARCI项目显示出显著性。剂量和时间的方差分析表明对于ARCI量表中两个子量表分获得交互作用：苯异丙胺和BG。这些时间过程的影响在图标5表示出来了。图标显示出子四中剂量下的一般相似的等级。然而被试从用药前到60min后再高剂量下等级是减少的。在安慰剂下没有发现这种增加。,五、讨论,这个研究在成年可卡因乱用者上使用选择RT Stop信号任务检验了口服可卡因对于行为的抑制控制的影响。结果表明药物减少对于Stop信号成功抑制的比例。并没有发现时间对抑制反应的影响。药物也没有对被试的执行反应产生影响，就他们的速度和正确率而言。总的来说，这些发现表明严重的使用可卡因会损伤抑制行为的能力，但是剂量并不影响执行反应的能力。,我们的结果表明CNS镇静剂药物，像酒精和镇静催眠，三唑仑也会在Stop信号任务中减少反应抑制。这些药物也会增加对于抑制反应的时间，这个结果可以解释为抑制的减小。抑制加工的变慢 使得这变得再反应执行出现之前它城市的几率更小。可卡因并没有增加SSRT在当前的研究中。这表明药物减少是有其他一些机制造成抑制加工减弱，那并不涉及抑制加工变慢。可卡因可能在抑制加工开始的时打乱，因此它没有偶尔地发生，导致对Stop信号更少的抑制。这种解释似乎和可卡因减少抑制控制一致，和关于Stop信号延迟相似。任何抑制控制加工缓慢也许是会产生长期延长的抑制减少，当这人有很少的时间去抑制反应。在当前研究中没有观察到。,这个研究检验了低剂量口服可卡因的影响。这些剂量对于被试的等级影响很小，对于心率和血压只产生了中等的影响。其他研究检验了高剂量反洗更强的被试等级和身理影响。然而，这有一下重