调脂治疗举例及其合理用药.ppt

血脂异常的调脂治疗举例及合理用药 顼志敏XuZhimin中国医学科学院阜外心血管病医院国家心血管病中心 顼志敏介绍XUZhimin中国医学科学院阜外心血管病医院主任医师 教授 博士国家心血管病中心专家委员中国临床药理分会委员中华全科医学分会常委北京高血压学会常委中美脑中风协作组药物治疗核心专家中国健康教育中心专家咨询委员会专家中国老年保健协会心血管专业委员会常委 例1 患者 男 61岁 阵发性胸痛1年 持续1小时平时在上坡及快走时诱发 休息3 5分钟后好转 ECG正常 平板运动试验阳性 1小时前 患者胸痛持续1小时不缓解 吸烟史30年 冠心病家族史 无出血倾向史 例1 入院查体 血压138 90mmHg HR88bpm 心 肺 ECG示 V1 V4ST段弓背向上抬高 急查血 距胸痛2小时 TC4 8mmol L 186mg dL TG2 6mmol L 230mg dL HDL C1 0mmol L 39mg dL LDL C2 9mmol L 112mg dL ALT CK MB TnI Cr均正常 诊断 冠心病急性心肌梗死 前壁 血脂异常 混合型 极高危患者 ACS 吸烟 男 61岁 治疗 1 再灌注 LAD堵塞PCI 支架1 2 阿司匹林300mgQd 氯吡格雷300mgSt 次日后75mgQd 卡托普利12 5mgBid 倍他洛克25mgBid 阿托伐他汀80mgSt 40mgQn 消心痛15mgTid低分子肝素60mgSCq12h 1周时无不适感觉 血压110 70mmHg HR60bpmECG V1 V4QR T倒置血LDL C70mg dL 1 8mmol L TG140mg dL 1 58mmol L 出院 6周时无不适感觉 血压120 70mmHg HR64bpm ECG V1 V4QR T倒置变浅血LDL C72mg dL 1 8mmol L TG150mg dL 1 7mmol L HDL C45mg dL 1 16mmol L 继前治疗 定期复查 6月时有时心悸 血压120 70mmHg HR74bpmECG V1 V4QR T倒置变浅 Holter无心律失常 平板运动 血LDL C72mg dL 1 8mmol L 继前治疗 其中倍他乐克50mgBid 定期复查 长期坚持上述ABCDE二级预防方案 例1 分析 1 因该患者为老年男性 AMI 前壁 血脂异常 混合型 极高危患者 故调脂目标 血LDL C应 70mg dL 1 8mmol L 2 尽早开始用药 不要等血脂结果 AMI在发病24hr内或待4周后血脂结果可信 3 他汀类是 ABCDE 二级预防的要药 入院时即启动 越高危病人 越应强化治疗 高血脂合理选药的关键是 对抗动脉粥样硬化 有效保护心脑肾血管 CHD等危症 AS 一二三级预防A阿司匹林 抗凝 ACEI ARBB 阻滞剂 控制血压C降胆固醇 戒烟D控制糖尿病 饮食E运动 教育 TopolEJ NEnglJMed 2004 April8 350 1562 1564 他汀的超群地位 1 动脉粥样硬化是一个系统性疾病 LDL C是斑块形成的始动因子 不稳定斑块的破裂导致事件 半数冠心病患者 以突发事件致死 致残 2 在动脉粥样硬化疾病的处理方面 他汀类药物减少主要血管事件 如死亡 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物 ERICTOPOL 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 十五年不懈探索奠定了他汀抗动脉粥样硬化的基石地位 减少死亡及其事件 稳定性CHD 33 ACS 50 左右 中华心血管病学会中华糖尿病学会中华内分泌学会中华临床检验学会美国ATP3更新版2004ATP4最新指南2011 共同制订AS高危 LDL C至少 2 6mmol L 中国成人血脂异常防治指南 2007 JACC2008 51 15 1512 1524ACC ADA共同指出 血脂控制力度还需加大 对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者 推荐的治疗目标值 其它主要CVD危险因素 血脂异常以外 包括 吸烟 高血压 CAD早发的家族史 2008年ACC ADA共识 为防治动脉粥样硬化 CVD患者应控制LDL C在50mg dL 动物和人体的饮食和药物干预试验显示 LDL C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关 这进一步支持了LDL C 低一点 好一些 的观点 特别是在已经明确CVD的患者中 理论上 所有人都应该将LDL C维持在50mg dL的 新生儿 水平 以预防动脉粥样硬化 CVD患者也应该控制在类似低的水平 JACC2008 51 15 1512 1524 2007年 WHO心血管病预防指南 明确要求 他汀治疗要长期坚持 坚持终生 2009 加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南 提出更积极的降胆固醇治疗方案 高危患者的血脂管理不设起始值胆固醇管理更积极 新增了LDL C的降低幅度应 50 CanJCardiol2009 25 10 567 579 2011ESC EAS血脂指南亮点 LDL C是首要目标HDL C不作为干预靶点极高危 脑梗 天内启动大剂量他汀治疗术前负荷量他汀治疗脑梗 TIA他汀治疗极高危 CKD的心血管风险 避免误区1 高危患者根据过时的化验单调药 达标太少 太晚 无目标早期未优质高效降LDL C 有时过重视TG高危者 只图省钱 滥用低质仿制品 防治脱节 不改善生活方式 未长期综合控制其他CVD危险因素 避免误区2 高危患者使用哪种他汀都一样 且剂量太小 导致抗AS强度不够 避免误区3 极高危患者不敢用负荷量他汀 对品牌他汀 阿托伐他汀 重视不够 EuropeanHeartJournal 2006 27 1341 1381 他汀类药物能有效降低胆固醇 但是抑制胆固醇合成外的其它机制 如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件 在稳定性心绞痛患者中 有证据表明与安慰剂比较 PCI术前7天的阿托伐他汀40mg 日治疗能降低手术操作后的心肌损伤 短期 大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关 在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到 长期他汀治疗中类似的相对获益 即使是胆固醇水平 正常 的患者 2006ESC稳定型冠心病防治指南 ESC指南专门论及他汀的降脂外作用 多项阳性药物对照研究显示 阿托伐他汀能稳定 逆转斑块 阿托伐他汀是唯一进行了 头对头 影像学研究的他汀类药物 1 ShinyaOkazaki etal Circulation 2004 110 1061 1068 2 NissenSE etal JAMA 2004 291 1071 1080 3 SmildeTJ etal Lancet2001 357 577 81 4 TaylorAJ etal Circulation 2002 106 2055 2060 5 2007ACC会议摘要 ACS患者他汀序贯治疗策略建议 PCI治疗者 PCI术前2小时他汀强化 阿托伐他汀40mg d 入院立即启动他汀 阿托伐他汀80mg d 术后维持他汀治疗 阿托伐他汀40mg d 出院带药 前1 2个月阿托伐他汀40mg 之后长期维持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者30天内心脏事件和死亡发生率高ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURE PROVE ITIDEAL ACS ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者他汀序贯治疗策略建议 药物治疗者 入院立即启动他汀 阿托伐他汀80mg 维持他汀强化治疗至出院 阿托伐他汀80mg d 出院带药 前1 2个月阿托伐他汀40mg 之后长期维持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI MIRACLPROVE ITIDEAL ACS PROVE ITIDEAL ACS 例1 分析 4 他汀类调脂 首先LDL C达标 其次使非HDL C TG HDL C 全面达标 5 他汀类调脂可使心脑血管病事件减少1 3 1 2 其机理 降脂和降脂外作用 抗炎 抗栓 稳定粥样硬化斑块 6 他汀类不良反应 肝酶增高及肌病 每3 6月复查GPT CK 血脂 避免误区4 死记硬背指南 未体现个性化和动态化调药 避免误区5 对于冠脉狭窄 过度重视介入手术 轻视规范药物防治 例1 分析 7 调脂幅度较大的他汀类 阿托伐他汀10 40mgQn辛伐他汀20 40mgQn瑞苏伐他汀5 10mgQn匹伐他汀2 4mgQn 8 他汀类 胆固醇吸收抑制剂 依则麦布 调脂幅度较大 例2 患者女性58岁多饮多尿半年体检 BP140 87mmHg HR70次 分 腰围84cm BMI25 3kg m2 空腹血糖8 3mmol L 餐后2小时血糖13 2mmol L HbA1c8 0 血脂 血LDL C130mg dL 3 4mmol L TG190mg dL 2 15mmol L HDL C40mg dL 1 03mmol L 例2诊断 糖尿病2型 冠心病等危征 代谢综合征高危患者 例2处方 阿司匹林100mgQd 辛伐他汀20mgQn 替米沙坦80mgQd 阿卡波糖50mgTid 二甲双胍0 25Tid配合改善生活方式 4周后血压126 80mmHgHR72次 分腰围82cmBMI23 3kg m2空腹血糖5 8mmol L餐后2小时血糖7 2mmol L血脂 血LDL C95mg dL 2 46mmol L TG140mg dL 1 58mmol L HDL C50mg dL 1 29mmol L 例2分析 1 因该患者为高危病人 故用他汀类调脂 首先使LDL C达标 1 29mmol L 全面达标 2 口服降糖药 并改善生活方式 使血糖达标 6 1mmol L 3 替米沙坦80mgQd 既使血压达标 又改善胰岛素敏感性等 例2分析 4 糖尿病患者 降压 降脂比降糖更重要 5 合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展 6 调脂治疗达标的同时 还应使血压 血糖 体重 血凝状态等指标也达到理想水平 糖尿病患者有大量的冠心病事件 许多人首次心梗后死亡LDL C在UKPDS等几个试验被证实 同时被所有的主要治疗指南确认为降低糖尿病患者冠心病危险的主要治疗目标在UKPDS中 强化血糖控制虽然可以显著降低微血管事件 如视网膜病变 但是却不能显著减少大血管事件 如心梗和中风 的发生由于有效的血糖控制仅轻度改善LDL C或HDL C 这种改善通常不能达到临床指南建议的水平要求糖尿病患者需要调脂治疗 AdaptedfromAmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2002 25 suppl1 S33 S49 MiettinenHetalDiabetesCare1998 21 69 75 ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001 285 2486 2497 UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroupLancet1998 352 837 853 AmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2002 25 suppl1 S74 S77 WoodDetalAtherosclerosis1998 140 194 270 糖尿病患者调脂治疗结论 例3 患者 男性76岁病史 高血压30年 最高BP190 116mmHg 吸烟40年 已戒烟10年 正服 复降片 2片Bid体检 BP160 60mmHg HR80次 分 BMI20 5kg m2 空腹血糖5 3mmol L 血脂 血LDL C160mg dL 4 1mmol L TG260mg dL 2 0mmol L HDL C45mg dL 1 16mmol L 例3诊断 高血压 3级中危患者血脂异常 混合型中危患者 例3处方 阿司匹林100mgQd 血脂康0 6Bid 氨氯地平5mgQd 6周后血压 150 60mmHg HR76次 分 血脂 血LDL C120mg dL 3 1mmol L TG150mg dL 1 7mmol L HDL C50mg dL 1 29mmol L 例3分析 1 因该患者为中危高龄病人 故用既有证据 又较安全的血脂康调脂 使LDL C达标 3 1mmol L 其次使TG和HDL C均达标 2 并使血压接近达标 150 60mmHg 例3分析 3 合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展 4 中低危患者 调脂治疗达标较宽松 尤其高龄病人还应注意长期用药的安全性 例3分析 5 长期用药的安全性较好的他汀 氟伐他汀40mgQn血脂康0 6Bid Qn 普伐他汀20 40mgQn舒降之20mg 40mgQn 综合调脂净效应 1 有效性疾病危险 2 安全性药物不良反应风险 药物不良反应 他汀重要不良反应 肝酶升高 0 5 2 肌病 肌痛 CK 2 万 横纹肌溶解 肾衰致死 2 百万 不良反应分类 1类 剂量过大引起2类 机体过敏所致其他 3类 药物之间相互作用 PRIMO 小结 大剂量他汀类药物治疗出现肌肉症状有多个危险因素 使用另一种降脂药物时出现肌肉疼痛的病史高CK史或常规体力活动强度增加使用或不使用降脂药物时出现肌肉症状的家族史不能解释的肌肉痉挛甲状腺功能减低 未治疗 合用药物的数量增加或相同代谢途径的合并用药对这些因素的评价有助于检出高危病人对有肌肉症状的高危患者选择合适的他汀 References1 NCEPExpertPanel JAMA2001 285 2486 97 他汀药物不良反应 50 药物通过细胞色素 CY P4503A4代谢25 药物通过CYP4502D6代谢18 药物通过CYP4502C9代谢药物之间在同一代谢酶水平的竞争 可以导致其血浆药物浓度升高 不良反应的危险性增加 他汀类药物及其他药物的代谢途径 CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4对乙酰氨基酚氟伐他汀安定阿米替林氯胺阿托伐他汀咖啡因二氯芬酸布洛芬可待因乙醇西立伐他汀氯氮平N 去甲安定苯巴比妥丙咪嗪氟烷红霉素非那西丁华法令奥美拉唑美托洛尔非洛地平苯妥英去甲替林利多卡因奋乃静洛伐他汀鹰爪豆碱辛伐他汀普萘洛尔奎尼丁硫利达嗪维拉帕米华法令环孢素硝苯吡啶 Emst M etal Pharmacotherapy1998 18 463 48Hoffman HS 1992 Conn Med56 107 ModifiedfromBrouweretal 1994 ACC AHA NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议 他汀类药物应避免使用或减少剂量 高龄 尤其80岁以上老人 瘦弱体型多系统疾病 如糖尿病引起的慢性肾功能衰竭 围手术期 即外科手术前后 酗酒同时使用对他汀类药物影响的药物 包括吉非贝齐 环孢菌素 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 HIV蛋白酶抑制剂 胺碘酮和维拉帕米 开始服用他汀类药物后 如出现无法解释的肌肉疼痛或无力 应当及时就医作进一步检查 调脂趋向 他汀强化降LDL C 探索新药剂量加大联合用药提高LDL C达标率综合调脂 降LDL C 升HDL C 6 6 6 25 双重抑制显著降低LDL C 他汀 依折麦布他汀 贝特他汀 烟酸他汀 胆酸螯合剂他汀 3脂肪酸 调脂药物联合应用 抗动脉粥样硬化的方向与战略 危险因素控制型 AS斑块稳定型 强化他汀治疗 时间越长 获益越大 58项他汀临床试验 治疗组n 76 359 安慰剂组n 71 962 LawMR BMJ 2003 326 1423 不稳定斑块破裂 导致慢性CHD向ACS不断转换 慢性CHD ACS 门诊 病房 大部分时间在门诊管理 均为冠状动脉粥样硬化性心脏病 阶段表现为炎症的急性与慢性状态 PCI CABG术后 AS进展期 稳定型心绞痛 斑块破裂 ACS猝死 破裂斑块修复 ACS后PCI CABG术后 整个病变过程门诊预防CHD事件转化的战略地位毋庸置疑 PeterLibby Circulation2001 104 365 372 斑块形成 高血压合并促AS因子 门诊长期预防管理 门诊长期预防管理 ACS病房围手术期 药物个性化注意点