消化系统药物药物化学

第七章消化系统药物,药物化学配套光盘,背景介绍,消化系统疾病是临床常见多发病，疾病种类多，用药繁杂。消化系统药物根据治疗目的可分为抗溃疡药、促动力药、止吐药和催吐药、助消化药、泻药和止泻药、肝胆病辅助用药等几大类。,实例： 胃溃疡主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。,溃疡成因,第一节 抗溃疡药,保护因子,攻击因子,胃酸胃蛋白酶 胃泌素 酒精 某些食物 药物(NSAIDs)等,粘液碳酸氢盐 细胞再生 胃粘膜血流 前列腺素 表皮生长因子 免疫应答等,抑制攻击因子抗酸剂胃酸分泌抑制剂抗微生物药物,抗溃疡药分类,加强防御因子粘膜保护药,抑制攻击因子的药物,抗酸剂,抑制攻击因子的药物,胃酸分泌抑制剂抗胆碱能药物抗胃泌素药物H2受体拮抗剂质子泵抑制剂,胃酸分泌机制示意图,M1,H2,H+-K+ ATP酶,K+,Ca2+,cAMP,组胺,Ach,胃泌素,H+pH0.8,H+pH7.3,Ca2+,壁细胞,胃腔,抑制攻击因子的药物,抗微生物药物幽门螺杆菌,2005年诺贝尔医学奖,抗微生物药物,根治幽门螺旋菌三联疗法,抑酸药或（和）铋剂合成抗菌药：甲（替）硝唑抗生素：阿莫西林、克林霉素等,加强防御因子的药物,粘膜保护药,硫糖铝：蔗糖硫酸酯的碱式铝盐,总 结,抑制攻击因子抗酸剂胃酸分泌抑制剂抗微生物药物,抗溃疡药分类,加强防御因子粘膜保护药,H2受体拮抗剂质子泵抑制剂,二、H2受体拮抗剂,（一）发现过程 研究组胺的生理作用时,发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌,H1和 H2 受体,1948年，提出在体内可能存在两种对组胺敏感的受体。H2受体可能存在于胃壁细胞，与胃酸分泌有关。 1964年，英国药物学家James W. Black博士开始 H2受体拮抗剂的研究工作。,发现先导物,不变部分,改变部分,出发点：,先导物,胍基,改变侧链长度,提高拮抗活性启示：降低侧链碱性，延长烷基侧链,高选择性，不可口服，拮抗活性不够,布立马胺（咪丁硫脲）1970年,无取代基的咪唑pka 6.80布立马胺咪唑环pka为7.25组胺咪唑环pka为5.90,侧链吸电子基,侧链供电子基,动态构效分析,布立马胺,组胺,1971年，甲硫米特，活性 10倍,S,肾脏损伤和粒细胞缺乏症,S,西咪替丁,第一个H2受体拮抗剂药物1976年，在英国率先上市,26,西咪替丁的发现历程,意义,治疗史上：泰胃美革命,药物化学史上：合理药物设计Rational drug design,商业史上：第一个重磅炸弹,诺贝尔奖摘录,However,the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products .They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.,呋喃类雷尼替丁,咪唑类西咪替丁,噻唑类法莫替丁 尼扎替丁,H2受体拮抗剂分类,(二)代表药物,西咪替丁 Cimetidine,弱碱性,水解反应,鉴别：用小火缓缓加热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,理化性质,胍基,体内代谢,氧化反应,羟化反应,与雌激素受体有亲和作用与其它药物合用时影响其它药物的代谢,雷尼替丁 Ranitidine,第二个上市的H2受体拮抗剂具有高效、速效、长效的特点。,优点：,1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。,理化性质：,本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,【化学名】N-甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,1,2,药用为E型，Z型无活性,1,2,5,4,3,二甲氨基甲基呋喃环,硝基乙脒,鉴别：用小火缓缓加热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,结构特点与理化性质,E型有活性Z型无活性,含硫四原子链,法莫替丁,作用最强、选择性最高、首选,尼扎替丁,拼合原理,(三)构效关系,1.碱性芳杂环,3.含氮平面极性基团,2.易曲挠柔性链,4.柔性的链也可被刚性的芳环结构取代（例：罗沙替丁）,H+K+ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂直接抑制H+ K+ ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。,三、质子泵抑制剂(PPI),作用面广作用最强作用专一,药物发现,H-7767,吡啶硫代乙酰胺,替莫拉唑,吡考拉唑,奥美拉唑,奥美拉唑 Omeprazole,【化学名】5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑,苯并咪唑,吡啶环,亚磺酰基,酸碱两性S（-）活性更强，药用（+）在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解前药,奥美拉唑性质,手性,Smiles重排,H+,H2O,H+/K+-ATP,谷胱甘肽,Smiles重排,肝 O,前药循环，奥美拉唑循环,兰索拉唑Iansoprazole,泮托拉唑Pantoprazole,雷贝拉唑 Rabeprazole,对质子泵抑制作用快、强、持久非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶,1.比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。2.自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位。3.长期服药易引起胃酸缺乏副作用。不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制。可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌,掌握重点药物西咪替丁雷尼替丁奥美拉唑熟悉发展历程、构效关系熟悉作用机制,学习小结,第一节 抗溃疡药,促胃肠动力药,发展：西沙必利、莫沙必利 （5-HT4受体激动剂 ）,早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂） 多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）,甲氧氯普胺 Metoclopramide,1、具有碱性：芳伯胺、叔胺 （1）重氮化-偶合反应，用于鉴别； （2）可用亚硝酸钠永停滴定法测定含量。2、显色反应：本品 + H2SO4 紫黑色 绿色荧光，碱化后 荧光消失,H2O,多潘立酮Domperidone,化学名5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮,1,2,3,1,5,（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高；,（2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外系 副反应；,缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。,优点：,西沙必利Cisapride,可导致罕见的，但危及生命的室性心律失常本品2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查，我国也把该品限制在医院使用。,莫沙必利从结构上对西沙必利进行了优化，克服了西沙必利的心脏副作用，是强效、选择性的5-HT4受体激动剂。本品含叔胺和芳香第一胺结构，具有碱性，可用重氮化偶合反应鉴别。,莫沙必利Mosapride,胃肠道5-HT3,咽喉,迷走神经,CTZ5-HT3 D2 M1,内耳,小脑H1 M,孤束核5-HT3 D2 M2 H1,延髓 呕吐中枢,高级中枢,止吐药,中枢性镇吐药 氯丙嗪、奋乃静等等组胺受体拮抗剂 茶苯海明、苯海拉明和布克力嗪等 多巴胺或5HT3受体拮抗剂 甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、昂丹司琼等 其他类 东莨菪碱、维生素B6等。,止吐药,昂丹司琼Ondansetron,咔唑环上的3位碳具有手性R-异构体的活性较大，使用外消旋体,结构和命名,1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮,1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,咔唑,4H-咔唑,1，2，3，9，-四氢-4H-咔唑,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3-二氢-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-4(1H)-咔唑酮,4(1H)-咔唑酮,昂丹司琼,咔唑酮的曼尼希碱,格拉司琼,托烷司琼,止吐药,促动力药和止吐药的分类及常用药物；多潘立酮和昂丹司琼的结构特点和作用特点,学习小结,第二节 促胃肠动力药和止吐药,1. 属于呋喃类抗溃疡药物的是西咪替丁 B. 雷尼替丁 C. 法莫替丁 D. 罗沙替丁2. 组胺H2受体拮抗剂主要用于A. 抗过敏 B. 抗溃疡 C. 抗高血压 D. 抗肿瘤 3. 下列属于质子泵抑制剂的是盐酸昂丹司琼B. 法莫替丁 C. 奥美拉唑 D. 多潘立酮4. 是下列何种药物的化学结构A. 雷尼替丁 B. 西咪替丁 C. 奥美拉唑 D. 多潘立酮,学以致用,单项选择题,5. 下列属于前药的是A. 雷尼替丁 B. 甲氧氯普胺 C. 奥美拉唑 D. 多潘立酮 6. 经灼烧后，遇醋酸铅试纸可生成黑色硫化铅沉淀的药物是A. 奥美拉唑 B. 甲氧氯普胺 C. 多潘立酮 D. 雷尼替丁 7. 属于5-HT3受体拮抗剂类止吐药是A. 昂丹司琼 B. 甲氧氯普胺 C. 氯丙嗪 D. 多潘立酮 8对甲氧氯普安说法错误的是A是多巴胺D2受体拮抗剂B结构与普鲁卡因相似，为苯甲酰胺的类似物C有中枢神经系统的副作用D可用于局部麻醉,学以致用,单项选择题,1. 能抑制胃酸分泌的抗溃疡药物有A. 雷尼替丁 B. 法莫替丁 C. 奥美拉唑 D. 兰索拉唑 E. 氢氧化铝2. H2受体拮抗剂的结构类型有A. 咪唑类 B. 磺胺类 C. 噻唑类 D. 哌啶类 E. 呋喃类3奥美拉唑具有以下哪些性质A具有弱碱性和弱酸性 B含有吡啶环和亚砜结构 C属于前体药