静脉硝酸酯类药物 的合理选择 华

静脉硝酸酯类药物的合理选择,华琦,简 史,1768年William Heberder 首次描述了心绞痛症状1847年合成炸药-硝酸甘油1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet 杂志1999年德国柏林举行 “硝酸酯120年”大会.1900年发明ECG，1918年首次用于心绞痛诊断1948年 发现、受体，15年后的1962年受体阻滞剂始用于心绞痛 1967年 钙道阻滞剂始用于心绞痛,最常用的硝酸酯化合物,硝酸甘油 GTN,二硝酸异山梨酯 ISDN,单硝酸异山梨酯 ISMN,硝酸甘油(GTN)的代谢,13-GDN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - O - NO2,1-GMN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - OH,12-GDN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - OH,2-GMN,CH2 - OH,CH - O - NO2,CH2 - OH,GTN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - O - NO2,Glycerol,CH2 - OH,CH - OH,CH2 - OH,单-硝酸甘油,2-硝酸甘油,甘油,二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢,t1/2=5h,t1/2=2h,单硝酸异山梨酯(ISMN)的代谢,清除半衰期,GTN,ISDN,ISMN,2-5 min.,30 - 40 min.,4 - 5 hours,起效时间,GTN,ISDN,ISMN,1-3 min. 舌下,1-5 min. sublin.10-15 min. oral,15-30 min. oral,脂溶性&首过代谢,GTN,ISDN,ISMN,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),常见剂型,GTN,ISDN,ISMN,药代动力学特点小结,GTNISDN ISMN起效时间1-3 min. s.l.1-5 min.s.l.10-15 min oral 15-30 min. oral 消除半衰期 t2-4 min.30-40 min4-5 hrs生物利用度55% (t.d.s.)40-60% s.l.100% oral20-30% oral首过代谢强有无脂溶性活性代谢产物无 IS-2-MN无 IS-5-MN剂型S.I/IV/TDS Oral/IVOral,硝酸酯的作用机制,药物治疗的目的,硝酸酯用于心绞痛的治疗,通过扩张静脉降低前负荷,通过降低动脉阻力降低后负荷降低血小板聚集,增加包括缺血区域的冠脉灌注， 逆转冠脉痉挛,硝酸酯究竟是如何起作用的 - EDRF内皮依赖性血管舒张因子,内皮细胞:产生 NO,血小板,cGMP,血管平滑肌细胞,NO,NOSC,L-arginine,L-NMMA,-,NOSi,NO,sGC,cGMP GTP,舒张,内皮细胞,硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO,硝酸酯和EDRF的作用,平滑肌细胞,内皮细胞,硝酸酯,EDRF内皮依赖性血管舒张因子,NO,EDRF = NO,Guanylate cyclase,cGMP,Ca2+,舒张,激活,硝酸酯剂量效应关系,硝酸酯血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure,硝酸盐心血管药理,扩张心脏表面冠脉扩张100m小动脉,侧枝循环再分布血流重新分布：心肌外膜内膜解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管减轻前、后负荷： 室壁张力、氧耗量,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,常规硝酸酯静脉给药的优点,避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失,硝酸酯类药物产品质量评价,硝酸酯类药物静脉制剂处方,硝酸酯类药物脂溶性与稳定性：决定了其处方辅料的选用,硝酸酯类静脉药物处方组成（一）,由于硝酸酯类药物的脂溶性和相对不稳定性，需要在药物中加入大量的助溶剂与稳定剂，使其可快速溶解，方便静脉给药。常用的硝酸酯类静脉药物的助溶剂和稳定剂为： - 丙二醇 - 乙醇,异舒吉针剂 由于其独特的超饱和专利制备工艺，在药物的生产过程避免使用： - 丙二醇 - 乙醇 异舒吉为唯一不含丙二醇的静脉硝酸酯制剂,常用硝酸酯类静脉药物处方组成（二）,了解丙二醇 药代动力学,人体吸收后，大约 45 %的丙二醇以原形经肾脏排泄剩余部分经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸，丙酮酸和丙酮在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇产生毒性的危险系数大大增加。Dale KYu, et al. Pharmacokineticsof propylene glycol in humans during multiple dosingregimens. Journal of pharmaceutical sciences(1985) 74(8):875-879.,了解丙二醇 剂量和毒性,在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升，由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇对肝脏和肾脏产生毒性的危险系数大大增加。 Arbour 于2002年报道丙二醇血药浓度大于18 mg/dl会对人体产生毒性,Dale KYu, et al. Pharmacokineticsof propylene glycol in humans during multiple dosing regimens. Journal of pharmaceutical sciences(1985) 74(8):875-879.Arbour R, Esparis B. Osmolar gap metabolic acidosis in a 60-year man treated for hypoxemic respiratory failure (2002). Chest. 118(2):545- 546.,了解乙醇 药代动力学,人体吸收后，90%-95%的乙醇经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸 剩余5%的乙醇以原形经肾脏或呼吸道排出体外在肝肾功能有损伤的冠心病患者，乙醇毒性产生的危险系数大大增加。,临床主要应用文献报道（一）,70年代初，G Martin在儿科杂志提出液体 剂型中的丙二醇具潜在毒性问题； 1978年K Arulananthan报导了丙二醇的中枢 毒性 Fligner 报导了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，血中丙二醇峰浓度高达1059ug/ml，除有高渗造成不良反应外，患者尚出现呼、心跳停止,1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂： 可引起高渗不良反应 溶血 乳酸性酸中毒 中枢神经功能障碍Keiner报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和11-599ug/ml，出现了乳酸性酸中毒。,临床主要应用文献报道（二）,1978年Kuhn报道乙醇的心脏毒性1983年Greenspon报道乙醇的中枢神经毒性 1989年 Shibuya报道冠心病患者静脉给与含乙醇溶剂的硝酸酯制剂，乙醇肝脏毒性危险性大大增高。,临床主要应用文献报道（三）,硝酸甘油,短效血药浓度与效应相关性药代个体差异大制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月不良反应发生率高,硝酸甘油与肝素的相互作用：,Activatedpartial thromboplastin timeAPTT-ratios,Heparin + nitrate infusion after PTCA,Brack et al. Postgrad Med J 70:100-103 (1994),*,* p 0.05,Pre-infusion,2 h,4 h,0,00,1,00,2,00,3,00,4,00,5,00,2 h,4 h,GTN 16.6,? ug/min,Isoket 33.3,ug/min,GTN在静点24小时内产生耐药性,滴注时和滴注后 异舒吉 与硝酸甘油的血药浓度比较,GTNpg/ml,GTN 1 mg/hIsoket 5mg/h,0,20,40,60,80,10,12,14,16,18,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,Isoket ng/ml,time min,血药浓度,Simulation of plasma levels according to data fromMcNiff et al. J Pharm Sci 70:1054-1058 (1981) andTaylor et al. Drug Res 32:1329-1333 (1982),Infusion,异舒吉:较低的低血压发生率,% of hypotension,Cintron et al. Eur Heart J 8 (suppl 1):41,三种硝酸酯类静脉注射液的制剂质量分析段更利 左明 高敏洁 顾丽华，蔡磊 刘振中国新药与临床杂志2002年10月 21（10）：595598,硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv. ）珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml批号：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5mg/5ml批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南 规格: 20mg/5ml批号000532/000910/001111/010310,三种硝酸酯静脉注射液的质量分析,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,三种静脉注射剂质量比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,渗透压与助溶剂比较,异舒吉,鲁南欣康,三种静脉注射剂渗透压比较不同批号的三种静脉制剂渗透压比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,10倍稀释液渗透压检测,异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较（二）,结 果,结 论,作为冠心病治疗的基础用药，硝酸酯类药物质量问题也越来越受到重视，广大临床医师和药师在选择与应用不同产品时应予以严格审查并充分比较不同产品组方成分，以保证临床用药的有效性的同时确保其安全性。,异舒吉质控标准与中国现行药品量标准的比较,许瓦兹产品质控标准产品渗透压要求：等渗 276-306mOsmol/L其它硝酸盐限度要求： 0.5% 标示量亚硝酸盐含量限度要求： 0.1% 标示量不溶性微粒限度要求： 10g以上微粒 6000个 25g以上微粒 600个,中国现行药品质量标准*产品渗透压要求:无其它硝酸盐限度要求:无亚硝酸盐含量限度要求:无不溶性微粒限度要求：无,*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准 *中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准,硝酸异山梨酯注射液10毫克/10毫升,硝酸酯静脉治疗的金标准,产品特点,外观一次性切割安瓿（易折安瓿）方便使用（1mg/ml）不必溶解高配伍性耐受性好 等张溶液：对血管壁刺激性小无助溶剂（乙醇、丙二醇）高品质无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）,is-2-5,Isoket i.v. 临床应用,不稳定性和血管痉挛性心绞痛 急性心肌梗死急性左心衰竭 包括肺水肿 PTCA的辅助治疗外科的辅助治疗,如: CABG(冠脉搭桥)存活心肌的检测,异舒吉的用法,溶 于 250ml 或500ml 补 液中静脉滴注稀 释 后 用 输 液 泵 静 脉 输 注加 入 微 泵 中 连 续 静 脉 滴 注静 脉 内 推 注：10 mg/ 次，用 于 处 理 急 性 心 源 性 肺 水 肿冠 脉 内 注 射 ：2 mg / 次 冠 脉 内 注 射。用 于 PTCA 或 冠 脉 造 影 时,初 始 剂 量 ：可 以 从 2 mg/h 开 始， 然 后 根 据 病 情 需 要每 隔 10-20 分 钟 递 增 1 mg/h， 直 至 达 到 最 佳 治 疗 效 果,静脉硝酸酯-剂量的调整,硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要及时调整剂量临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量,静脉硝酸酯-剂量的调整,维持剂量：- 通常一般剂量2-7mg ISDN/h- 必要时可