文件系统、质量管理系统的自检

文件系统、质量管理系统的自检,主要内容,第一单元：文件系统的自检 -规范对文件的要求 -如何实施文件管理 -如何进行文件系统的自检 -案例分析第二单元：质量管理系统的自检 -规范对质量管理的要求 -如何实施质量管理 -如何进行自检 -案例分析,第一单元：文件系统自检,规范对文件的要求为什么要建立文件系统文件的作用,第一部分 规范对文件的要求,EUGMP关于文件的条款FDAGMP关于文件的条款WHOGMP关于文件的条款SFDAGMP关于文件的条款,EU GMP关于文件Chapter4,4.1 确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。 制备处方、工艺过程及包装规程-描述所有起始物料及工艺及包装操作。 程序-指导进行某个操作，如 清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作 记录-提供每批产品的历史记录，包括发放、最终产品质量相关信息。 4.2. 文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。4.3. 文件应得到授权人的批准，并签名和日期。,EU GMP 关于文件Chapter 4,4.4. 文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。4.5. 文件应定期复查，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。 4.6. 文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。,EU GMP 关于文件Chapter 4,4.7 填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。4.8 每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。4.9 数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作,都应严格使用passwords或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。批记录的电子储存应备份。,EU GMP 关于文件Chapter 4,质量标准4.10 原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期，若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。原辅料、包装材料的质量标准4.11原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括：a).材料描述，包括：指定的名称、内部编码：依据，药典专论; 批准的供应商，若有可能，材料原厂家：印字包材的样张；b).取样及检验描述，或参考的程序；c).按可接受限度要求定性定量；d).贮存条件与注意事项；e).最大贮存期限，复检,FDA关于文件,每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容：文件批准、发放文件变更,cGMP 211.100成文的规程 偏差,编写为包装药品的均一性、含量或获效价、质量及纯度而设计的生产和加工控制程序，这些程序包括本部内容全部要求。这些成文程序（包括任何变化）须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查和批准。在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。并在执行时以文件加以证明。程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。,WHO GMP 关于文件,良好的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法：保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部资料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。,SFDA GMP 关于文件,药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销或已过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。制定生产管理文件和质量管理文件的要求： -文件的标题应能清楚地说明文件的性质 -各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期 -文件使用的语言应确切、易懂 -填写数据时应有足够的空格 -文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名,GMP (98)对“文件”的检查条款要求,文件管理的基本要求：,实施GMP必须有良好的文件系统文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。 企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。,为什么要进行“文件管理”,良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。GMP的基本要求：生产活动中涉及产品质量的每一行为都应有文件加以规定;每一行为的结果都有文件加以记录。质量保证体系的有效与否，是通过指令和记录来反映的。若没有良好的文件管理系统对指令和记录进行规范，是很难进行质量保证的。批的历史应具有可追溯性,GMP的基本精神,一切行为有标准一切行为以书面作业为准则有防范未来任何可能造成污染或失误的措施证明如此做法是有效与正确的定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为,GMP的实施的基础,GMP的中心任务是：建立并实施文件化的生产质量保证体系,文件管理的目的,GMP,有章可循,照章办事,有据可查,文件的作用,规定、指导生产活动的依据；记录、证实生产活动的依据；评价管理效能的依据；保证质量改进的依据；员工工作培训的依据；,文件是,文件是一个产品每天工作的一部分“if it is not documented, it is not done!”是法规的要求，是安全措施,文件是质量保证活动的基石,第二部分：如何实施文件管理,文件与生产质量管理活动的关系文件管理系统的重点工作GMP文件部分检查中发现的问题,GMP各要素关系,文件与生产管理活动的关系,物料,生产加工活动,输出,输入,产品,文件是整个生产质量管理活动的准绳,文件,GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。,如何实施文件管理,按满足文件编制要求的原则，建立良好的文件系统，并以此作为生产质量活动的准绳，实施生产质量管理活动。,文件管理系统的重点工作（1）,建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性 -有一套完善的文件体系、规范、指导、证实生产、质量管理活动； -文件目录是否完整、文件分类便于识别； -所制的文件种类、文件名称、文件内容应覆盖、符合GMP条款要求，包括: -厂房设施、设备管理制度 -物料管理制度 -卫生管理制度 -验证管理制度 -文件管理制度 -生产管理制度（生产工艺规程、SOP、批生产记录） -质量管理制度（产品审核、质量标准、检验操作规程、产品稳定 性考察、批检验记录等） -其他管理制度（职责、培训等）,文件管理系统的重点工作（2）,建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性 -制定相应的文件管理程序 -文件实施前由授权人审批适用性： -防止使用失效或作废的文件，防止误用： -工作需要的场所应能得到相应的文件的有效版本： -保留已作废、过时的文件，应进行适当的标识： -文件的更改要对更改的内容的审批、更改防方法、更改的标识要进行控制。,文件控制流程,文件管理系统的重点工作（3）,文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性 -文件的制定要结合实际的需要 -文件中的标题、类型、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述： -文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强； -文件编写要求条理清楚，容易理解，使用者能够及时、准确地执行书面文件； -文件审核要注重文件的法规的符合性、实际的适宜性、文件间的一致性。,文件管理系统的重点工作(4),设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查” -指导生产管理、质量管理活动的有效执行； -证实生产管理、质量管理活动过程和结果； -便于追溯和总结分析，制定预防和纠正措施。 -记录文件的内容要与相对应的文件保持一致性 -记录文件的内容对关键的活动控制要求、活动过程以及控制结果要有记载、能够进行证实和追溯。,GMP现场检查文件部分缺陷,缺陷分析,6501 文件的制定是否符合规定（缺陷出现79.4%） 文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下： -文件可操作性较差 -流程描述与实际不符 -缺乏异常情况下处理流程 -文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见 -文件发放控制体系不严密，随意变更。 -未定期进行文件复审,案例1-不合格品管理程序,链接不合格品处理管理规程1不合格品处理程序2,案例分析不合格品管理程序,法规要求,第四十二条 待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易 于识别的明显标志，并按有关规定及时处理第七十五条 质量管理部门的主要职责；.审核不合格品处理程序：,4201 待验、合格、不合格物料是否严格管理,案例分析-不合格管理及处理,案例分析不合格品管理及处理,自查：不合格品处理程序评审意见？,案例分析不合格品管理及处理,某产品为非无菌制剂的液体制剂其批号为20060605的中间产品（液体制剂），现场QA人员发现其中一件内包装破损，请依据不合格品处理规程要求进行处理。,Who提出处理申请？现场管理？处理审核批准？Where存放区域？Why怎样管理？色标？状态标识？处理方式如何？财务如何核销？When什么时候应完成处理决定和实施处理？What为什么在严格处理？How处理过程和结果如何？,案例文件1,案例文件2,不明确质量部门审核,存放不合格品区,色标、状态标志不明处理方式不完善，随机确定？财务无凭证,不明确,不合格物料禁止流入生产，不合格中间体禁止流入下工序，不合格成品禁止出厂,由QA监督,生技部人员质量部门审核,存放不合格品区,色标、状态标志明确，可以考虑返工或销毁，返工要评估质量风险。财务有核销凭证。,原则上应5天内做出决定，决定后一周内进行曲实施,过程应记录，由QA监督,思考,文件制定的符合性程度不同，对质量管理带来的可能后果假设法列举 1、 2、 .,缺陷分析,对记录及时性和保留时间的规定不全面（1）WHO15.8条款和欧盟4.8条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录，通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年”（2）我国没有对记录的及时性作出规定，在记录保留的时间上仅对批生产记录和销售记录提出类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。,缺陷分析,对记录及时性和保留时间的规定不全面（3） 我国药品生产企业可能存在伪造记录的情况，从验证记录，批生产记录，检验报告到销售记录，甚至伪造全部的操作记录；更有一些原料生产企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。 为杜绝以上行为，应强调记录的及时性，同时加大对造假的惩治力度，并制订一些标准管理程序，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。,缺陷分析,检验的原始记录问题检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件缺仪器的名称和编号、仪器的主要参数对照品的批号、含量和来源滴定液的名称和浓度及校正值实验的时间、温湿度等缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据记录不规范，数据不原始缺应有的恒重数据、空白数据关键数据的涂改未盖校正章记录照抄标准实验操作和实验的现象未进行记录描述,缺陷分析,6801是否建立批记录，批记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名（缺陷出现41.7%） 记录的设计不够合理，（无物料净重、毛重、去向）记录人员的培训不到位记录不完整、不具有及时性、原始性有效数据与计量衡器的精度不符合修改不符合规定缺乏可追溯性关键过程无物料平衡计算,批生产记录是最重要的记录文件。好的批生产记录意味着好的生产管理水平和良好的可追溯性。,第三部分： 如何进行文件管理系统的自检？,文件管理自检,按GMP相关规定，企业是否制订有相关程序文件（Y/N）制订的文件是否符合要求（Y/N）是否进行了培训（Y/N）是否有效执行（Y/N）是否有执行结果的记录（Y/N）存在的差异是否有相关的处理记录（Y/N）,文件管理自检的步骤,第一步：查文件系统的系统性及符合性第二步：查文件控制管理第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性,第一步： 查文件系统的系统性及符合性,目的：查文件系统的文件种类和内容是否符合GMP条款要求检查信息来源：文件目录、现行的文件、组织机构图、产品清单方法：总目录法要素法职能法点线法,文件系统自查的方法,总目录扫描法：从文件目录看文件分类系统和初步的文件覆盖程度要素法：以GMP各要素分类，以检查条款为线索分别检查各要素文件的符合性，最后将相关联文件对照，核实其系统性。职能法：以职能部门确定的职责为线索，追溯该部门与GMP相关的管理要求是否都建立了相关的符合性文件。点线法：以某一关注点为切入口，进行顺推和逆推，将该点涉及的相关联文件进行检查，最后对文件制定的整个层面进行判断。,文件系统自查的方法（1）,总目录扫描法优点快速有效缺点粗放：只能观察出整个文件设计构架，不能对个体文件的符合性进行判断。,案例1,通过快速扫描文件总目录发现企业存在接受委托加工生产的情况，但文件目录中未发现其相关的管理规程。生产现场事实生产现场发现接受委托生产的物料，其物料管理混乱。询问相关操作人员只知道本公司产品用物料的规定，对接受委托生产的物料和生产过程有关管理情况，不知该谁负责；也未看见或接受过相关培训。判断：对受托加工生产的管理未建立相关管理程序。文件制定的漏项。,文件系统自查的方法（2）,要素法优点系统性较强，不容易发生检查的漏项情况。文件检查即有广度，也有个体文件的深度。缺点工作量较大存在对同一职能部门重复检查的情况,GMP检查员惯用法,文件系统自查的方法（3）,点线法优点对检查文件的系统性、可追溯性效果特别好。缺点容易发生检查的漏项情况。对检查员经验要求较高，需要找准问题的切入点，才能有效“顺藤摸瓜”,文件系统自查的方法（4）,职能法优点不存在对同一职能部门重复检查的情况。缺点不易把握，对“规范一职能部门责任”分解要求相当熟悉。容易对检查要求漏项。,案例2,组织机构图未纳入文件体系职责文件与机构/岗位设置不匹配职责文件内容存在重叠或职责不清现象重叠技术总监、质保部：制定原物料、半成品、成品检验标准？总经理秘书：管理公司技术档案，质量档案、基建档案及设备档案。质保部：质量档案管理。设备部的职责/岗位未涵盖设备管理内容。培训教育程序：未对培训的组织管理作出规定。,企业文件系统自查情况,重叠,职责不清,交叉,漏项,案例2,文件总目录未涵盖：验证方案、记录、职责文件文件编码体系缺乏扩展性,企业文件系统自查情况,案例3,企业文件系统自查情况,原GMP文件体系分类,文件,申报注册文件CP,技术标准JB,工作标准YS,验证类,通用 一,生产 二,设备 四,质量 三,物料 五,验证管理,验证计划、验证方案、验证报告,操作标准管理标准,案例3,编号系统复杂 例如：验证类文件编号（预确认？）,企业文件系统自查情况,第二步：查文件的控制,目的：查文件的管理是否依照文件控制程序执行，文件的起草、审核、批准，发放是否依照控制程序执行检查过期文件、作废文件的保存方法是否符合要求检查文件更改控制是否符合要求检查现场使用文件是否为有效版本检查信息来源：文件目录、现行的文件、组织机构图、企业人员名册文件管理相关记录，如文件发放控制单、文件汇稿单、文件变更单等方法：记录查阅（随机抽取3-5份文件，其中包括1 份有变更的文件）现场核实依据抽查到的文件进行从起草、审核、发放、使用、文件变更、旧版本保存及销毁的全过程追踪检查,案例（4）,文件管理部门职责不明确，或文件分由不同部门管理；文件在生效前未进行培训或培训效果不好，造成执行上的差异；锁入铁柜或无固定的保管场所，使用人员不能随时进行查阅；现场不能及时得到已更新的版本，或旧版本未撤走或标识；文件在正式批准前未充分征求意见；缺乏文件内容的有效培训文件发放控制系统不严密；文件随意变更为定期对现行文件进行复核修订；将文件付诸高阁，文件使用人不知文件内容或不知道有文件存在；文件管理未纳入自检主要内容之一；,第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性,目的：查文件的内容是否完整、适宜、有效、一致 文件规定的职责、范围、目的等内容是否准确、完整； 涉及法规方面的文件内容是否与法规要求相一致； 文件流程是否完整； 文件的相关活动、参数、标准是否与验证文件、注册资料、中国药典等相一致； 有关联活动的文件是否规定内容是否相一致； 文件与相对应的记录文件的名称、填写内容、参数、标准相一致；检查信息来源： 文件目录、现行的文件、 注册资料、中国药典、验证报告方法 对照法（依据、标准与文件进行一一对照） 随机抽查工艺规程、批记录（每个产品）质量标准（抽查3-5份）特殊物料的管理文件（每种物料）水系统、净化系统的相关文件其他程序文件（应从质量、生产管理、物料管理、设施、设备管理等种类的文件各抽限一份）,文件的5要素5W1H,HOW做的怎么样,WHO谁,WHEN在什么时候,WHAT做什么事情,WHERE在什么地方,WHY什么原因,好的文件,对照法,质量标准与注册资料、中国药典对照 原辅料质量标准 中间体、半成品、成品特殊物料管理与相关法规对照工艺规程与注册资料、验证文件、批生产记录对照 工艺规程程序文件与记录文件对照 管理程序与记录文件 过程控制程序与批生产记录 操作程序与秕生产记录 清洁程序与批秤记录程序文件与程序文件对照 公用系统运行程序与检测程序文件对照（如水系统） 操作程序、清洁程序、过程控制程序与工艺规程对照,案例5,相关文件缺乏一致性 工艺用水管理相关规程中（工艺规程、工艺用水监控管理等）如：监测项目、频次、取样点不一致 工艺规程与批生产记录上的内容工艺验证报告结论不相一致，如：生产设备名称、批量、生产参数等工艺规程缺乏关键的生产参数注射剂的配制工序：无搅拌速度（或转速）和搅拌时间灌封工序：无灌封速度（或机速）、高温灭菌段温度及最少保持时间、风压等药液配制到灌封完成的时限无相关规定装量无具体的量程范围：？ml，只有6.5%限度要求。,案例5,质量标准较为简单，只有简单的指标，缺少标准方法的描述。质量标准部分未按05版药典全面修订文件中的依据仍是2000年药典静脉注射剂未增加“不溶性微粒”检验项目滴定液的标定与复标之间的相对偏差0.15%（应为0.1%）,案例5,图纸、标签未作为一份文件。质量管理文件未包括：药品的申请和审批文件。程序文件描述不准确，易发生歧义。记录表格设计与相关程序文件规定不条款合过程记录原始性不强涉及重量的计量，未注明净重、皮重、毛重、总件等。,第二单元： 质量管理系统的自检,规范对质量管理的要求如何实施质量管理如何进行自检案例分析,第二单元： 质量管理系统的自检,学习目标掌握质量保证质量控制的要点掌握质量管理系统自检的技巧提出各位所面临的有关问题的解决办法 注：本章的学习可能会有困难，因为需要清楚地理解质量管理，质量保证（QA）质量控制（QC）之间的区别,第一部分：规范对质量管理的要求,质量方面的一些基本概念质量管理的基本要求GMP98版（检查条款）对质量管理的要求,第一部分：规范对质量管理的要求,质量方面的一些基本概念质量管理的定义质量管理的相关活动质量控制（QC）定义质量控制（QA）定义QA、QC、GMP的相互关系,质量方面的一些基本概念,1、质量管理quality management定义： “确定质量方针、目标和职责、并在质量体系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量改进，使其实施的全部管理职能的所有活动。”,质量方面的一些基本概念,质量管理：定义为管理功能中制定和贯彻质量方针的方面质量方针：是公司上层管理对其有关质量的总体意图的说明，以总体方针正式表达质量体系：为实现质量管理所需的组织机构、程序、过程和资源,质量管理的相关活动,质量管理（QM）通过质量管理体系（QS）来进行操作。,构成质量管理体系的质量活动,制定质量方针和目标,质量策划,质量控制,质量保证,质量改进,含义,QM,QS,QC生产技术活动,质量活动预防,质量职能考核,QA提供信任,内部管理者,外部顾客,质量体系中还包括质量策划、质量审核、质量评价等质量活动,核心,质量方面的一些基本概念,质量保证、GMP和质量控制的概念是质量管理的三个互有联系的方面为强调其关系对药品生产及质控的重要性，在以下的幻灯片中将进一步描述。,质量控制quality control -“为达到质量要求所采取的作业技术活动。”,（1）质量活动（控制-预防） 确立控制计划与标准： 实施药品生产过程中各项技术活动（2）质量职能（考核） 实施中连续评价与验证； 纠正偏离，恢复正常； 控制技术活动应起的作用或应发挥的功能。,质量保证quality assurance定义,“为了提供足够的信任表明实体能满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要，进行证实的全部有计划，有系统的活动。”质量保证的关键是“提供信任”QA以QC为基础，通过一系列有计划，有目的、有系统的活动，使领导对员工能否提供符合要求产品和是否提供了符合要求的产品，掌握了充分的证据、建立了足够的信心、具有相当的把握。,质量管理简介 质量保证的原则,质量保证的广义概念：-包括所有独立地或共同影响产品质量的活动是各项活动的总合-保证药品达到所需要求的质量质量保证贯穿于GMP全过程-也同样贯穿于产品设计和开发，该内容暂不讨论。,质量管理简介 质量保证的原则,在一个组织机构内，QA是一个管理工具。在合同情况下，他能确保供应商的可靠。QA不是单独的职能单位，而是所有可能以任何方式影响产品质量的的员工的共同责任。,质量管理简介,制药公司的质量管理职能的两个基本要素运作架构=质量体系。包括：*组织机构 *工艺 *规程 *资源配置体系的行为将质量方针成为现实（贯彻质量方针的系统活动）。这些活动的总和称为质量保证,质量管理简介质量保证、质量控制与GMP,GMP：是质量保证的一部分，用以确保产品的生产保持一致性，符合质量标准，适用于其使用的目的并达到销售许可证的要求。GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患（污染、差错、混淆）质量控制：是GMP的一部分。它涉及取样、规格标准、试验以及组织机构、文件管理和产品发放程序。,质量关系,管理方面质量体系质量方针.,质量管理,质量保证,质量目标质量手册,人员培训验证自检,GMP,取样标准检测,质量控制,质量管理概述,质量保证（QA）、质量控制（QC）和GMP是药品生产质量管理的三个相互关系的方面GMP是质量保证的一部分质量控制是GMP的一部分良好看文件系统是质量保证不可缺少的基本部分，应涉及GMP的所有方面,质量关系,质量管理质量关系,质量管理,质量保证,GMP,质量控制,质量关系,对于质量管理的不同层次之间的关系，有必要再次强调，它们呈串联状：质量管理，定义了一个组织致力于保证质量所制定的总方针，是最高级别的。质量保证，其概念是确保方针得以贯彻GMP是质量保证的一部分。它们管理对象是那些不能被检测到的风险。它将质量建立于产品中。质量控制又是GMP的一部分。它主要根据标准对环境、设施、原材料、产品进行检验。,我们的任务,在日常的生产和质量管理的全过程中确保：产品=药品：能安全性有效性均一性稳定性,现代药品生产的特点,原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。,制药企业的生产质量风险,污染！混淆！人为差错！ 洗碗的人，就会有打破碗的可能！,GMP的思想,系统性的思想预防为主的思想,质量管理的基本要求,质量管理部门独立与生产管理部门，这是GMP的基本原则。质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面物料或产品未经质量管理部门认定合格不得发放使用或投放市场。,GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求,GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求,GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求,第二部分：如何实施质量管理,案例分析质量管理工作的重点 质量管理的职责 QA部门的工作目标 QA的职责 QA的日常工作,第二部分：如何实施质量管理,质量管理工作的重点二突出质量保证的管理力度，保证相关程序的有效执行以偏差处理为案例进行系统分析。,案例分析：AAA注射液pH项目不合格,案例背景,XX公司生产的YYY注射液，在2005年10月生产的200510088批号产品，在经过公司成品检验合格后，报送中检所的检验，报送样品经中检所检验，其中pH值项目结果为7.4，超出规定的质量标准（5.07.2），被判整批不合格，损失达460万元。,原因分析,检验误差较大： -方法本身（环境温度、操作习惯等） -pH计的电极灵敏度 -标准液配制对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪对于稀释液、成品pH值的变化趋势和影响因素缺乏系统的了解质量内控标准的制定缺乏有效的，科学的、系统的依据。,原因分析,实验室管理OOS管理计量管理工艺管理验证管理,案例启示,-GMP的实施不只是条款的符合-GMP实施的内涵是保证员工的工作质量，最终保证产品的质量-GMP实施是管理与技术的结合-GMP的实施要体现QA的质量参与。,目前实施GMP的不足,仅仅是药品生产企业的最基本条件重硬件轻软件形式化严重缺乏生产质量风险意识没有结合先进的质量管理思想和手段企业的一部分(目标管理/安全/环境),GMP实施重点,客户投诉处理,产品开发,验证,培训,质量参与,审计,供应商控制,实验室控制,产品稳定性管理,变更控制,调查,物料管理,系统回顾,质量工作的重点,质量职责的明确-药品的制造质量管理活动贯穿于药品制造的始终-质量管理职责已经溶入到药品制造的各个环节之中. -质量部门职责 (1)产品处置 (2)原料、辅料、包装材料、中间产品及成品的物理检验 、化学检验及微生物学检验 (3)微生物学的监测及检验 (4)稳定性检验 (5)环境监测及分析 (6)工艺可靠性复查及审批,如工艺验证、设备验证、无菌灌装验证等等 （7）试制的质量保证 （8）客户的投诉处理（9）内部审计及供应商审计 （10）产品的年度回顾 （11）变更控制（计划性和非计划性）,质量管理系统,总经理,技术质量部,质量部,QA,QC,标准化管理,供应商审计,物料仓储检查,原料药车间质量检查,制剂车间质量检查,工程保障检查,质量检验过程控制,批审核放行,GMP自检,技术档案管理,用户投诉,产品年度回顾,环境监测与分析,包装材料检查,工艺用水检查,原辅料检验,半成品检验,成品检验,微生物检查,无菌检查,质量稳定性评价,洁净度检测,质量管理工作的重点（1）,WHO质量控制的基本要求如下：a)必须配备足够的设施、经过培训的人员和经批准的规程，可对原料、包装材料、中间产品，待包装产品和成品进行取样、检查和检验；必要时，为确保符合GMP的要求而进行环境监测。b)必须由质量控制部门批准的人员按规定对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行抽样。c)检验方法必须经过验证。d)必须保存有关记录，以表明所要求的取样、检查的检验都已完成，出现的任何偏差都已记录在案并经过调查。e)成口药品必须符合产品许可证所述定性定量组成要求；组份必须符合必要的纯度标准，贮于适当的容器中，并正确标示,质量管理工作的重点（1）,WHO质量控制的基本要求如下：f)原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并予以记录；产品的质量评价必须包括对有关生产文件和记录的检查以及对有关重大偏差的评估。g)未经受权人认定产品符合产品许可证要求之前，任何一批产品均不得发放上市，某些国家规定，批产品的批准发放是生产部门受权人及质量控制受权人的共同职责：h)原料和产品必须有足够的样品，以便进行必要的检查，产品必须保存在相应的最终包装容器内，除非最终包装容器非常庞大。,质量管理工作的重点（1）,WHO质量控制的基本要求如下：质量控制部门的职责还包括：* 如制定、验证和实施所有质量控制规程* 评价、保存对照品/标准品* 确保原料和产品容器上的标示正确无误* 监测原料药和产品的稳定性* 参与质量投诉的调查，以及参加环境监测活动等。所有这些活动都应按照即定的书面规程进行；必要时，应记录归档。,QA部门的工作标准,必须负责保持及发展组织的质量体系及相关控制，使其在确保全面质量体系的完整性，统一性，满足GMP及ISO9000标准的要求的适用性，有效性，且能够持续改进。,质量管理工作的重点（1）,WHO关于药品生产质量保证系统应确保：a)药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规（如GLP和GCP）的要求 b)以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合GMP的要求 。c)以书面形式明确管理职责。d)制定系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误。e)对原料、 中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包笑其它中间控制、校验和验证。,质量管理工作的重点（1）,WHO关于药品生产质量保证系统应确保：f)按即定规程正确地加工处理和检查成品药品；g)未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产，控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市。h)有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变；i)已制定自检和/或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性的适用性。,质量保证系统的要求,1.确保产品开发过程的正确性2.正确管理层的职责3.制定和平和控制的sops（文件系统）4.确保供应的使用的原料正确无误5.确定在生产和雹装各个工序中的控制点,质量保证系统的要求,6确保成品是正确生产出来的，放行前已经检查（批记录审核）7确保产品是经受权人审核后放行的8确保储存和发运的方式正确9组织自检,质量管理QA的职责,QA的主要职责-贯彻执行GMP规范，监督检查GMP的执行情况-组织实施GMP培训-组织起草和完善生产管理和质量管理文件，并监督检查招待情况-组织内部自检（内部审计）完成自检报告，并监督检查改进和落实情况-协助组织验证工作-负责变更控制,质量管理QA的职责,QA的主要职责-实施对生产过程的监督检查及偏差处理-负责审核批生产记录，并进行评价-组织对供应商的质量审计-负责处理有关产品质量问题的客户投诉并监督检查整改措施的落实-组织实施产品年度回顾工作-参与产品质量改进工作，从GMP角度监督新产品、新技术的引入,QA的日常工作,定期及在特殊情况下与管理层就质量体系的更新和改进进行沟通按照预先制订的计划实施内部质量审核，以确认各方对GMP的执行情况管理客户投诉系统，负责所有客户投诉的确认、调查、跟踪和趋势分析对取样计划进行合理的，统计的改进，以便对原料、成分及成品有检验和分析提供可靠的支持,QA的日常工作,负责生产系统的质量管理，包括确认生产过程控制及生产流程各阶段的产品质量管理依据批生产记录、检验记录的复查结果控制产品释放，确认产品符合相关质量标准管理并实施中间体、半成品、成品的稳定性/可靠性检验计划，包括产品开发阶段检验计划及上市产品的检验计划对正在进行中的生产操作进行监控，以确认其符合相关要求,QA的日常工作,在生产的持续改进，提高客户满意度和遵守相关法规要求等方面为整个组织提供支持和指导对经销商、合同方及供应商进行有计划的可形成文件的质量审计，以确认其符合GMP/ISO9000和公司相关的合同要求对变更进行系统管理，包括不符合顶调查，制订适合的改进措施及改进结果的评价,质量管理工作的重点（2）,突出质量保证的参与力度，保证相关程序的有效执行-文件控制-验证管理-计量检验-设备预防维修-不合格品管理-实验室控制-供应商审计-变更控制-偏差处理-客户投诉-年度产品回顾-不良反应监测,质量活动,(1)事务性活动：如现场管理、质量检验、ADR监测等，对生产质量运作战略影响较低(2)专业性活动：如验证管理、质量培训、实验室控制、质量标准制定等，对确保生产质量运行作战略的贯彻执行具有保障作用，具有中等的战略价值。(3)变更性活动：如质量体系建立、维护和改进、新产品管理、供应商管理、药事法规事务等，创造企业的长期竞争力与适应性，具有最高的生产质量运作战略价值。,小知识：为什么要进行偏差控制？,保证标准的严格性保证变更/偏差处理的有效性、准确性强调QA的质量参与力度，履行必要的调查便于质量追溯，进行质量跟踪为质量信息系统提供基础信息,偏差控制,什么是偏差偏差的类型偏差处理的原则偏差处理的流程偏差处理各相关部门的职责偏差处理中的几个难点,什么是偏差,与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各相关影响因素,偏差的类型,与生产工艺相关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差：-已经批准的批生产记录-原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准-生产过程控制标准,偏差的类型,与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差：-水、电、气（汽）的正常供应-设备的正常运行-计量器具的校验-环境控制结果-安全与环境方面条件,偏差处理的原则,任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作出现了偏差必须立即报告并按偏差处理品的程序进行严禁隐瞒不报偏差及产生的原因或未经批准私自进行偏差处理的情况,案例1,2002年3 月10 日，在秤200203301批时，在配制工序发现称取氯化钠进，天平程序故障，用砝码校正进发现称量到800克时，天平出现了较大的误差，随后采用分二次称取的方法称量，但发现物料短少，发放量少于投料量,案例2,2002年3 月14日，原计划投料生产200203305批，生产准备阶段时，发现纯化水站的树脂失效，造成纯化水不合格，洁净生产区域待料一天,案例3,2002年3 月17日，在生产200203306批时，QC在检验稀释液最后的PH值为7.04，灌封后的PH值为6.55，经研究决定在中配罐里加NaOH调节PH值，后测灌封的产品PH值为6.8。,案例4,2003年3月13日时，洁净生产区域突然停电，洁净空调系统于9：00停止运行，随后采用自备发电机发电，到9：35洁净空调系统运行，房间各点压差正常。,案例5,2002年3 月20日在生产200203309批结束后，按照GMP要求冲车1小时，但冲车20分钟时设备发生故障，直至第二天凌晨2：00才修好，随后维修人员只简单清场就离开工作现场。,偏差处理的流程,偏差发生部门,QA,相关部门,QA,生产部,终审人（质量/企业负责人）,QA,偏差处理相关部门的职责,偏差发现部门和质量部门-立即进行偏差调查-分析和汇总-提出纠正措施QA-及时调查偏差的产生准确原因-提出纠正措施-监督纠正措施的执行-必要的培训-记录偏差处理执行结果,偏差处理相关部门的职责,相关部门积极协助有关部门调查偏差产生的原因严格按偏差处理意见进行偏差处理对相关人员进行培训及时采取措施，避免类似偏差发生,偏差处理的几个难点,偏差处理=事故？偏差处理的时效性偏差处理时，物料的管理 标识 隔离 返工 复检产品释放,偏差处理的几个难点,偏差原因的调查 什么时候由谁发现的偏差？ 偏差的结果是什么？ 什么是可能的根源？ 这种情况以前发生过吗？对产品的质量会造成什么风险？偏差处理纠正措施的制定 质量风险 必要的监控、检验、稳定性考察,偏差处理的文件管理,-偏差处理单-涉及的产品名称-批号-日期-偏差的类型：生产参数、标准、生产条件-偏差的原因-建义采取的措施-是否将招待结果进行反馈-申请人-部门负责人,偏差处理的文件管理,偏差执后的确认-每项措施执行的结果的记载-相关原始记录附件、分析调查报告等-在相关生产、质量记录上的记载。如批记录审核表偏差处理的统计汇总分析评价-列入生产质量管理考核指标-定期汇总评价，以反映质量体系水准,案例分析6,背景：某企业注射用水系统安装运行近五年，日常监测其水质情况符合规定，从2005年3月20-27日期间，发现其电导率超标（内控标准1.0s/cm）三次，从4月1日以后的连续监测发现。其电导率有连续上升趁势，最高达到了10.0s/cm。质量保证部门决定针对注射用水系统电导率超标事实，对注射用水系统进行全面调查。,案例6,检查发现注射用水系统安装至今，未进行过装置变更或维修总送水管路口安装有板式换热器（供系统一次降温使用，文件规定不低于70），检查当天发现其系统降温温度显示30，系统总回水湿度28，板式换热表面有“结露现象”,案例6,现场其它信息1、系统连接,总送水水质检查其电导率超标，达到10.0s/cm，其氯离子指标超标，其余指标符合规定。制备水出口水质符合规定，电导率0.8s/cm.。贮罐底部取样，水质符合规定，电导率1.0s/cm。总回水电导率超标，达到5.6s/cm.。,案例分析,假设推断,电导超标,制备系统- 制备水出口正常（）,储存及管路系统,贮罐（）,管路系统,管道无异常,换热器结露,降温温度不符合电导不符合氯离子超标,初步判断：换热器发生故障,案例分析,措施：取消一步降温换热器，对系统水质进行连续监测,事实结果：连续监测一周结果，水质全项指标符合规定,不符合整改措施：撤消一步降温换热器，各使用点采用终端降温方式对水质降温,到此为止，不符合事实发现和处理是否完成呢？,案例分析,注射用水的体系有无问题？从质量保证角度有哪些需要调查的事实或需要关注的方面？,进一步调查确认,板式换热器“结露”是因为有“砂眼”,终端降温的换热器是否存在同样的“砂眼”风险？,如何及时发现其风险？,风险发生时对产品的影响,有程序文件规定控制风险的措施吗？,补充相关监测文件,对制剂配液用水点增加每次（每天）使用前电导指标监测，加强巡检，观察换热器