EGFR突变阳性NSCLC治疗策略

EGFR突变阳性NSCLC治疗策略,2015年的NSCLC,非鳞非小细胞肺癌现在必须分为EGFR突变敏感型及EGFR突变野生型来区别对待。,Presented by Prof. Gregory Riely, 2015 ASCO.,八项研究验证了TKI对于EGFR基因突变阳性患者的卓越的疗效,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,EGFR基因突变阳性患者TKI对比化疗荟萃分析,荟萃分析纳入7项符合入组标准的临床研究，共1649例患者,Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,荟萃分析：患者特征,总体上EGFR-TKI较化疗显著降低63%的疾病进展风险(HR=0.37; 95%CI:0.32-0.42; P0.001),Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,荟萃分析PFS结果分析 (1),50%, 交互P0.001,36%, 交互P0.001,27%, 交互P0.001,TKI治疗不同突变类型、吸烟状态及性别的EGFR突变患者，PFS有所差异对于21L858R患者，吸烟以及男性患者， TKI较化疗仍能降低50%以上进展风险,*均达到统计学显著性差异；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,荟萃分析PFS结果分析 (2),交互P=0.37,交互P=0.27,交互P=0.59,交互P=0.85,不同种族、年龄、组织学类型及PS评分的患者，TKI治疗效果相当，均优于化疗,*均达到统计学显著性差异；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,TKI对于EGFR罕见突变疗效如何？,TKI治疗EGFR单一罕见突变的疗效分析,483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照,EGFR-TKI治疗伴G719X/L861Q/S768I单一突变的NSCLC也具有较好的疗效,Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.,EGFR-TKI治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感突变的NSCLC相似，优于单一罕见突变的疗效,第一代EGFR-TIK治疗各种突变亚组组间疗效对比,阿法替尼治疗特定罕见EGFR突变的疗效对比,*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .,所有明确的EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗首选EGFR-TKI单药治疗,小结 (一),对于所有EGFR突变晚期NSCLC，EGFR-TKI较化疗显著延长PFS。其中外显子19缺失、不吸烟、女性患者中，EGFR-TKI较化疗的相对获益更大。EGFR-TKI治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感突变的NSCLC相似，优于单一罕见突变的疗效。基于目前临床证据， 对于明确的所有类型EGFR基因突变阳性患者应首选TKI单药治疗。,对于所有类型EGFR基因突变阳性患者治疗策略,一线培美曲塞联合顺铂化疗后继以吉非替尼维持与吉非替尼治疗的随机对照III期临床研究：OS更新,Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract 8041.,研究OS结果更新,一线治疗中，化疗+TKI维持治疗似乎并未超越单药TKI治疗,FAST-ACT2：EGFR-TKI与化疗交替治疗,主要终点：PFS (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-2：EGFR突变阳性亚组患者的PFS和OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,EGFR突变亚组显示了OS获益，化疗期间加入TKI序贯治疗可能带来获益。,EGFR-TKI与化疗同步 VS.序贯NEJ005研究设计,主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，安全性分层因素：性别；临床分期,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,研究结果：PFS和OS,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,TKI化疗同期方案在PFS、OS等方面可能更具优势 (仍待后续研究进一步评估),NEJ009：研究设计,预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,EGFR-TKI与抗VEGF单抗联合JO25567研究设计,主要终点：PFS (RECIST v1.1，独立审查)次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性探索性终点：生物标记物评估分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,主要终点：PFS,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,客观肿瘤缓解,中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs. E组9.3个月,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,厄洛替尼+贝伐珠单抗联合治疗的经济学思考,月治疗费用(USD),$6,300,$16,700,$,$,TKI联合抗血管生成治疗在药物经济学上可能会面临更多的问题,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI ；或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI,小结 (二),对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI单药治疗是目前的标准治疗方案，同时，大家仍在探索各种联合治疗的可能。部分研究显示， 对于EGFR基因突变阳性患者，TKI与化疗交替或联合使用可能带来生存获益。因此对于化疗期间检测出EGFR突变阳性的患者，可在现有化疗的基础上加TKI治疗。对于EGFR基因突变阳性患者，以TKI为基础加上抗血管生成治疗可能带来PFS获益，但在药物经济学上可能会面临更多的问题。,靶向治疗不可避免会产生耐药,非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识,The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No. 2.,ASPIRATION 研究设计,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.,研究显示，PD后持续TKI治疗可延长PFS,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.,ASPIRATION研究显示，RECIST PD后持续TKI治疗可延长 患者PFS,一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究,目的：评估EGFR+的NSCLC患者接受一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD中止治疗后，临床上实际治疗模式患者：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间次要终点：RECIST判断PD后继续接受EGFR-TKI或合并其它治疗的患者比例EGFR-TKI中止治疗后的“疾病反弹”事件发生率RECIST-PD时对器官的评估EGFR-TKI的总体治疗持续时间EGF-TKI中治疗后的生存时间EGFR-TKI RECIST-PD后的生存时间EGFR-TKI 临床PD后的生存时间EGFR-TKI中止治疗的原因总生存期,HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.,研究结果,结论：老年患者和女性在 R-PD后继续使用TKI比不使用有更长的OS(延长到C-PD将近6个月的间歇期).,HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.,IMPRESS 研究设计,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,IMPRESS研究PFS及OS结果（ITT）,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,PFS OS（ 33%成熟度）,IMPRESS研究后续治疗 (ITT),IMPRESS显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能改善PFSOS数据不成熟(次要终点；33%的事件)，不能得出任何结论安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势后续治疗不均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,对于TKI耐药应按不同情况进行处理,从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药,EGFR 靶基因改变60%,旁路激活20%,机制不明15-20%,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,第三代EGFR-TKI的使命针对T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,AZD9291对T790M阳性组缓解率,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3.,AZD9291针对T790M阳性患者80mg剂量组PFS,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3.,其他耐药基因对应化合物的研发进展,/content/disease/lung-cancer/braf/54.,AZD3759 治疗NSCLC脑转移临床前证据：脑转移模型中的抗肿瘤活性,脑转移模型通过颈动脉内注射PC-9细胞株构建。AZD3759治疗脑转移模型中观察到肿瘤的退缩和动物生存的延长。,Kim DW, et al. 2015 ASCO Abstract 8016.,AZD3759是一个口服的EGFRTKI 药物，特意为穿透血脑屏障治疗脑转移和脑膜转移而设计。,疗效和安全性,副反应同野生型的EGFR 抑制剂在患者中显示了抗肿瘤活性,Kim DW, et al. 2015 ASCO Abstract 8016.,抗肿瘤活性,第8例患者治疗前后影像学变化,研究结论,AZD3759显示了良好的血脑屏障穿透性，在临床前动物实验中诱导了显著地肿瘤退缩正在进行中的I期研究，AZD3759耐受性良好，在50mg和100mg没有DLT,未达到MTD在临床中观察到了颅内肿瘤的退缩,Kim DW, et al. 2015 ASCO Abstract 8016.,小结 (三),TKI治疗进展以后TKI的继续使用能延缓部分患者的二线换药时间，但