药物化学 镇痛药

第5章镇痛药,学习目标,【掌握】镇痛药的分类及盐酸吗啡、盐酸哌替啶的化学结构特点、理化性质、作用特点。【熟悉】磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他佐辛的理化性质和作用特点。【了解】内源性镇痛物质、镇痛药的受体模型及受体学说。,4,镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择性地减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应的药物不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,抑制呼吸 成瘾性和易被滥用,镇痛药按作用机制可分两类： 解热镇痛药和非甾体抗炎药：抑制前列腺素合成 与阿片受体作用的镇痛药：作用于阿片受体,作用部位： 外周神经 中枢神经作用靶点： 环氧合酶 阿片受体临床应用： 慢性钝痛 剧痛、绞痛成瘾性 ： 无 有,镇痛药的分类：,来 源,吗啡生物碱类：盐酸吗啡,吗啡的半合成衍生物：磷酸可待因,吗啡的全合成镇痛药,第1节 吗啡及半合成衍生物,吗啡是从罂粟科植物或者白花罂粟的浆果浓缩物即阿片（干燥后称为鸦片）中提出出来的，是阿片中的最主要生物碱,9,发展-Timeline,C18H22NO3,O,O,H,N,H,O,10,一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡,有几个环？手性碳原子？醇羟基？酚羟基？叔胺？,11,一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡,有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然的吗啡为左旋体，吗啡右旋体无镇痛作用。,12,结构特点,部分氢化菲核(A、B、C)哌啶环(D),五个环组成的刚性分子,整个分子呈 T型,理化性质,物理性质： 性状 白色有丝光针状结晶或结晶性粉末 无臭，味苦，遇光易变质。 溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中几乎不溶。,15,理化性质,1. 叔胺基呈碱性，能与酸生成稳定的盐， 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,2. 酚羟基显弱酸性可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解,化学性质,吗啡为两性化合物,理化性质,化学性质酚羟基具有还原性，易被氧化： 吗啡 光 空气 伪吗啡 N-氧吗啡 本品避光、密封保存,理化性质,化学性质 其盐水溶液的稳定性与pH有关 在酸性相对稳定，在中性和碱性条件下易被氧化 保护措施：注射液调配为pH34；用中性安瓿，充入N2；可加入抗氧剂（焦亚硫酸钠等）；加入EDTA-2Na；采用100流通蒸汽灭菌30min,理化性质,化学性质 在酸中的加热反应 吗啡,H+,阿扑吗啡,O,脱水,重排,邻醌化合物,其反应过程如下：,H+,O,阿扑吗啡,邻醌化合物,（邻苯二酚结构）,HNO3,阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。 红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。,吗啡 + 铁氰化钾,吗啡与可待因的鉴别反应：,O,伪吗啡,还原,亚铁氰化钾（蓝绿色）,+ FeCl3,亚铁氰化铁（蓝色）,理化性质,化学性质 盐酸吗啡具有多种颜色反应 盐酸吗啡水溶液 + 中性三氯化铁试液 呈蓝色 盐酸吗啡水溶液 + 甲醛-硫酸 呈蓝紫色 盐酸吗啡+ 钼硫酸试液 呈紫色 蓝色 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。,临床应用,作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药口服有首过效应，宜注射给药,7、呈酸碱两性的药物是：,A.可待因B.哌替啶C.美沙酮D.吗啡E.芬太尼,D,1、下列与吗啡性质不符的是,A.易氧化变质,B.碱性溶液中稳定,C.与甲醛-硫酸显紫堇色,D.具有左旋性,E.在酸性溶液中加热，生成阿扑吗啡,B,二、吗啡的半合成衍生物,目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用，对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。 （1）将吗啡3位上酚羟基烷基化得到可待因，镇痛活性和成瘾性都降低了，只作为镇咳药。可待因是临床上最有效的镇咳药之一。,可待因,吗啡,二、吗啡的半合成衍生物,（2）将吗啡3、6位上的两个羟基同时乙酰化得到海洛因，虽然镇痛作用大大增加，但成瘾性也极大增加，被列为禁用的毒品,海洛因,吗啡,二、吗啡的半合成衍生物,（3）将吗啡6位上的羟基氧化成酮，7,8位间双键氢化，17位的N-甲基换成烯丙基，得到纳洛酮，昨晚完全改变了，镇痛消失，成为吗啡的专一拮抗剂,吗啡,纳洛酮,二、吗啡的半合成衍生物,（4）6位和9位间以-CH2-CH2-连接得到二氢埃托啡，镇痛活性为吗啡的1.2万倍，是迄今为止作用最强、用量最小的镇痛药,二氢埃托啡,吗啡,思考： 用何种化学方法区别盐酸吗啡和磷酸可待因？,第2节 吗啡的全合成代用品,苯基哌啶类氨基酮类吗啡烃类苯吗喃类,按化学结构分类为：,一、苯基哌啶类,典型药物：盐酸哌替啶 结构： 又名杜冷丁,理化性质 物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不溶。 化学性质 a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所以应密闭保存。 b.本品水溶液显弱酸性，加Na2CO3，析出游离的哌替啶，为油状物。干燥后形成黄色或淡黄色固体 c.本结构虽含酯键，但由于苯基的空间位阻影响，水解的倾向性较小，短时间内煮沸也不变质。,化学性质 c.（叔胺）与苦味酸反应呈黄色结晶性沉淀；（苯基）与甲醛-硫酸反应呈橙红色。临床应用 各种剧烈疼痛 分娩镇痛 治疗胃肠痉挛,4、哌替啶结构中酯键较稳定，是因为,A.吸电子效应B.供电子效应C.共轭效应D.诱导效应E.空间位阻效应,E,一、苯基哌啶类,典型药物：枸橼酸芬太尼,二、氨基酮类：盐酸美沙酮,本品的C-6为手性碳，其左旋体镇痛活性大于右旋体，临床使用外消旋体,作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此，也用为“美沙酮维持疗法”以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这种戒毒方法必须终生服用，存在严重缺点。,8.临床主要用于戒毒疗法的药物是,A.吗啡B.可待因C.美沙酮D.哌替啶E