特发性膜性肾病的诊治进展

特发性膜性肾病的诊治进展,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,定 义,膜性肾病(membranous nephropathy, MN) 是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合症为主要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜增厚为特点的一组疾病，膜性肾病是导致ESRD常见的肾小球疾病之一。,流行病学,Analysis based on 13,519 renal biopsies. LEI-SHI LI. Kidney International, Vol. 66 (2004), pp. 920923,流行病学特点,MN是成人肾病综合症常见的病理类型之一,膜性肾病分类,特发性(原发性)膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)继发性膜性肾病(Secondary MN)自身免疫性疾病：SLE、过敏性紫癜、 自身免疫性甲状腺炎感染：乙型、丙型肝炎、结核药物：青霉胺、金制剂恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,足细胞受损机制,上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变,B细胞的增殖及活化,特发性膜性肾病发病机制,补体激活途径以及C5b-9膜攻击复合物形成,Contrasting Roles of Complement Activation and Its Regulation in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 16: 12141222, 2005,C5b-9活化足细胞致组织损伤机制,释放氧自由基释放蛋白水解酶，致GBM降解破坏释放细胞因子,TGF-1,PDGF活化PLA2，产生花生四稀酸，前列环素细胞外基质合成增加，增厚，“钉突”形成C5b-9破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合C5b-9抑制足细胞细胞周期蛋白活性，DNA损伤，细胞增殖受抑，凋亡加速,上皮下免疫复合物的形成机制,局限在上皮下的免疫复合物,上皮细胞表面抗原成份，致原位(in situ)免疫复合物形成外源性抗原(分子量小，带正电荷)种 植在上皮下，致原位(in situ) 免疫 复合物形成循环免疫复合物在肾小球毛细血管内皮侧解离，穿过GBM，再次在上皮下形成免疫沉积物,上皮侧免疫复合物的研究历程,1956年Mellors和Ortega首次报道了通过免疫荧光及电镜在膜性肾病中发现免疫复合物出现在肾小球基底膜上皮下1959年Heymann等用近端肾小管刷状缘的组织成分免疫大鼠建立了近似人类膜性肾病病理表现的Heymann肾病模型，发现足细胞膜蛋白megalin的自身抗体,上皮侧免疫复合物的研究历程,2002年Ronco等发现新生儿膜性肾病靶抗原为中性内切肽酶，其表达于足细胞2009年Laurence等发表了存在于正常足细胞表面的膜性肾病的靶抗原-M型磷脂酶A2受体（PLA2R），血中PLA2R自身抗体是IMN的重要发病机制,N Engl J Med. 2009 July 2; 361(1): 1121. doi:10.1056/NEJMoa0810457,上皮侧免疫复合物的研究历程,2010年Marco Prunotto等报道醛糖还原酶(AR)和超氧化物歧化酶(SOD2)也是导致人IMN的抗原成分,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,临床表现,肾综： 70%-80%高血压： 13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉 血栓形成,膜性肾病病理（I 期）,光镜无明显变化少量上皮下电子致密物沉积，足突上皮广泛融合,膜性肾病病理（II期）,基底膜增厚,“钉突”形成可见较多中等大小的上皮下电子致密物沉积,膜性肾病病理（III期）,基底膜高度增厚,“链环状”结构形成电子致密物在基底膜内沉积,成“链环状”增厚,膜性肾病病理（IV期）,基底膜极度增厚,系膜增生,肾小球硬化基底膜内有“虫嗜状”空白区, 内含少量电子致密物,特发性膜性肾病免疫病理鉴别,原发性：原位形成的免疫复合物，不分布在系膜区，只分布在毛细血管襻继发性：循环免疫复合物，分布在系膜区和周围毛细血管襻，因此，在系膜区有电子致密物沉积，提示继发性膜性肾病,诊 断,膜性肾病的诊断是一个病理诊断 诊断特发性膜性肾病需排除继发性膜性肾病 自身免疫性疾病：SLE、过敏性紫癜、 自身免疫性甲状腺炎 感染：乙型、丙型肝炎、结核 药物：青霉胺、金制剂 恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤 代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变,PLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值,Copyright 2011 by the American Society of Nephrology,Western blot assay,PLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值,N ENGL J MED, 2011,PLA2R抗体的检测方法-IIFT,PLA2R自身抗体的检测可能为膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,膜性肾病自然病程,蛋白尿持续肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展肾功能不全,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,对症治疗,1. 饮食 肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2. 降压ACEI和ARB类药物 降低蛋白尿 保护肾功能钙拮抗剂降血压、辅助ACEI降尿蛋白血压控制目标 12575 mmHg,对症治疗(续),3. 治疗水肿限制钠盐、卧床利尿 对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿 扩容 可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等,对症治疗（续）,利尿剂的选用： 轻度水肿可选用噻嗪类利尿 中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成 联合用药 部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人采用单超脱水治疗,特发性膜性肾病的治疗策略,治疗策略 对症治疗 并发症治疗 危险分级治疗 免疫抑制剂,高脂血症,NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类 非诺贝特0.1 g，3/d, 苯扎贝特0.2g，3/d胆固醇增高为主者选用他汀类,血栓形成及栓塞,膜性肾病肺栓塞发生率11, 肾静脉血栓形成发生率35血浆白蛋白6.0g/d 3-6个月观察期12例激素他克莫司48ng/mL 24w13例激素CTX 750 mg/m2，每2周一次，共8周；每4周一次，共16周,J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.,结果：24周 完全缓解他克莫司8例（66.7） CTX4例（30.8） 部分缓解他克莫司3例（25） CTX7例（53.8）,他克莫司(FK-506),结论：中国成人大量蛋白尿的IMN患者， 激素他克莫司治疗缓解较高、较快,J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.,多中心、随机、对照研究73例 NSIMN患者 39例激素他克莫司 0.1 mg/kg/d 浓度：510ng/mL 6个月 25 ng/mL 3个月 34例激素CTX,他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组,Am J Med Sci. 2010 Mar;339(3):233-8.,结果：6个月缓解率他克莫司：CTX85：65（P0.05）他克莫司组蛋白尿下降显著他克莫司组：易发生糖耐量异常、感染、高血压再次肾活检未发现明显肾毒性,他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组,Am J Med Sci. 2010 Mar;339(3):233-8.,结论：IMN的治疗中激素他克莫司是另一种选择，短期疗效优于激素CTX,抗CD20单克隆抗体,Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体,CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗治疗IMN疗效评价,14例患者，第 1 、15天Rituximab 1.0g 静滴，随访12个月,该研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。,Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney International (2008) 73, 117125,抗C5抗体（Eculizumab）,补体C5b-9导致足细胞损伤，形成蛋白尿Eculizumab是一种单克隆抗体，阻止补体C5分解生成炎症因子C5a和C5b-9膜攻击复合物临床试验中未得出治疗IMN的有意义结论完善的治疗方法需要进一步研究,促肾上腺皮质激素（ACTH）,Clin Nephrol. 2009 Jun;71(6):637-42.,4例患者，平均年龄50岁NS，平均蛋白尿9.6g/d病理证实膜性肾病，诊断IMN平均GFR 39.5ml/min已用过激素、CsA，CTX, MMF或AZAIM合成ACTH ，0.252.25mg/w,平均8个月随访2482个月,结果：第一年，2例完全缓解，2例部分缓解随访期间3例蛋白尿较少，1例有波动所有患者GFR稳定副作用：轻微体重增加、血压升高、高脂血症,促肾上腺皮质激素（ACTH）,Clin Nephrol. 2009 Jun;71(6):637-42.,结论：4例IMN在应用ACTH后能保持长期缓解，且副作用较小,21例患者，其中11例IMN,10例非膜性肾病ACTH治疗6个月，随访至少6个月完全缓解：肾功能正常、蛋白尿500mg/d部分缓解：肾功能正常、蛋白尿500- 3500mg/d,促肾上腺皮质激素（ACTH）美国,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,患者基线资料,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,ACTH剂量、治疗时间和转归,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,11例IMN治疗后蛋白尿变化,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,ACTH治疗的副作用,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,免疫抑制剂疗效的证据评价,CTX+MP方案仍然是目前治疗IMN最佳方案,硫唑嘌呤,酶酚酸酯,环孢素A,他克莫司,利妥昔单抗抗C-5抗体,ACTH,免疫抑制剂治疗IMN,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结,膜性肾病预后差的指标,男性，年龄在50岁以上高血压难控制大量蛋白尿肾小球滤过率降低合并FSGS或新月体肾炎小管萎缩，间质纤维化,特发性膜性肾病的诊治进展,概述发病机