儿童喘息神经机制

儿童喘息/哮喘时神经机制及支气管扩张剂应用,常州市第一人民医院 王永清,主要内容,喘息/哮喘的神经机制简介儿科临床常用的2类支气管扩张剂比较部分指南对2类主要支气管扩张剂应用地位的评价,主要内容,喘息/哮喘的神经机制简介儿科临床常用的2类支气管扩张剂比较部分指南对2类主要支气管扩张剂应用地位的评价,气道自主控制机制,正常气管平滑肌张力由胆碱能控制 -人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的 副交感神经的分支 -迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌、粘膜下腺体、纤毛上皮 细胞（中心气道） -节后纤维末梢释放Ach，使平滑肌收缩、粘液分泌增加、纤毛摆 动加速交感神经对小气道功能有作用,哮喘本质及植物神经功能紊乱,慢性、非特异性、变应性气道炎症成人及儿童哮喘患者存在不同程度的植物神经功能紊乱，哮喘个体 -对胆碱能收缩作用反应增强 迷走神经张力增加 胆碱能神经节内的神经传递增加，Ach释放增加 受体功能低下 -对2肾上腺素舒张作用敏感性降低/失敏,健康儿童气道反应性高于成人,研究发现，与年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的原因与受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1幼年个体气道平滑肌M受体高表达，使其对胆碱能刺激的反应更敏感2婴幼儿受体发育不成熟且稀少，反复使用受体激动剂后气道内受体数量和敏感性均下降，产生耐受性3,1.Life Sciences 2007;81:204-92.Med J Aust 2002;177:S64-6.3.Med J Qilu 2008;23:542-3.,哮喘/喘息的中枢神经机制,低位中枢：孤束核等延髓迷走神经复合体 -调节呼吸的低位中枢 -孤束核是哮喘炎性信息传入的低位整合中枢 高位中枢：下丘脑室旁核大鼠哮喘发作时，高位及低位中枢内的多个脑区内神经元兴奋，两者间通过直接投射联系参与哮喘调控,哮喘/喘息的外周神经机制,交感神经机制 副交感神经机制 -维持正常气道张力 -哮喘/喘息发作时功能亢进 -在AHR的发生及维持中起 重要作用,Ach既是神经介质，又有促炎作用,体内：Ach可刺激肺泡巨噬细胞释放趋化因子，使 大量炎症细胞聚集于呼吸道体内：刺激人气道上皮细胞，引起羟基花生四烯酸 释放PBL体外培养：Ach可刺激巨噬细胞释放中性粒细 胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞的趋化因子Ach只有和M3受体结合才会有上述炎症激活反应,M受体（毒蕈碱样受体）,已确定有M1M5共5种基因亚型M1M3受体存在于人类肺各亚型受体在人类肺的分布和功能不尽相同各亚型受体对Ach的亲和力随年龄变化而变化，顺序固定：M3M1M2,M1胆碱能受体,位于支气管周围的副交感神经节，加速胆碱能传递/通过，引起支气管收缩-传递受体；与粘蛋白分泌无直接关系气道粘膜下腺体的M1受体可能增加腺体的粘液分泌肺泡壁M1受体功能尚不清楚,M2胆碱能受体,在人类肺中数量少位于胆碱能节后纤维突触前膜，作为自身受体激动后反馈抑制Ach的进一步释放，抑制迷走神经介导的支气管收缩也分布于呼吸道平滑肌，作为抑制受体，拮抗受体兴奋剂介导的支气管舒张,病理因素对M2受体功能的影响,哮喘患者M2受体功能有不同程度下降，引起Ach分泌增多， M3受体激活增加哮喘患者血清中存在M2受体的自身抗体，且病情越重，自身抗体的阳性率和滴度越高病毒感染/IFN水平升高，引起豚鼠气道内EOS释放过多的MAP，后者与Ach竞争性结合M2 受体，削弱了M2 的负反馈作用动物模型显示，气道M2 受体功能与气道神经周围EOS数呈负相关,RSV感染后M受体密度及亲和力显著增加，此过程持续至少3周,肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体最大结合容量(Bmax)增高，第7天达高峰。第21天仍与对照组差异显著肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体平衡解离常数(Kd)值降低，第5天时达最低值。第21天仍与对照组差异显著,平衡解离（pmol/L）在接种后的变化,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,受体最大结合容量（fmol/g pro）在接种后的变化,*病毒感染组与安慰剂组相比，P0.01,田曼，中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.,病毒感染后M2功能障碍的可能机制,病毒感染通常引起中性粒细胞和单核细胞为主的炎症反应，大多数不会引起EOS的趋化病毒感染产生IFN，后者可使气道副交感神经元编码M2受体的基因表达丧失，也可使M2受体激动剂与抑制Ach释放的能力丧失病毒的直接作用于M2受体，使其功能障碍病毒（尤其是副流感病毒）通过产生神经氨酸酶使M2受体去糖基化，降低其与Ach的亲和力,不同的M受体亚型在气道的作用不同,M1的作用：促进ACh的释放，收缩气道平滑肌,M2的作用：抑制ACh的释放，舒张气道平滑肌,M3的作用：收缩气道平滑肌,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729.,气道平滑肌,节前神经,副交感神经节,节后神经,M3胆碱能受体,广泛分布于肺效应受体位于所有气道平滑肌及气道粘膜下腺体介导平滑肌收缩，是引起气道收缩的主要因素介导粘液分泌血管内皮细胞上的M3受体可释放NO舒张支气管,2受体与M受体间的相互作用,受体和M受体在肺部的分布,T Ikeda,et al. Br J Pharmacol.2012 Jul;166(6):1804-14,2受体的密度随气道级数的增大而增加，在肺泡水平有很高的分布。,M受体中M3亚型的支气管舒张作用最强， M3受体在大气道的分布较小气道密集。,段支气管,段支气管,肺实质,亚段支气管,亚段支气管,肺实质,M胆碱能受体,受体,受体分布（/mg蛋白）,2受体在大小支气管平滑肌和肺组织内分布十分广泛,1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.2.肖鹏,等. G 蛋白偶联受体家族的发现和结构机理研究2012 年诺贝尔化学奖解读.生物化学与生物物理进展. 2012, 39(11): 10501060,因此，2受体激动剂对大气道和小气道都有很好的作用,2受体在肺部的分布1：2受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，在气道平滑肌、肥大细胞、纤毛上皮和肺上皮细胞表面均有大量的2受体，每个平滑肌细胞上有3-4 万个2受体，此外，一些黏膜下腺体也有2受体分布,2受体的结构2,肾上腺受体体内分布及作用,肺内受体分布及效应,徐治波，中国医院用药评价与分析，2007；7:325,气道M胆碱受体各亚型的特性,M受体拮抗剂主要作用于大气道， 受体激动剂主要作用于小气道,在两组支气管舒张功能基本相同的条件下，阿托品比乙基异丙肾上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.01)；而乙基异丙肾上腺素比阿托品的闭合容积(CV)增加更多(p0.005) 。因而推测抗胆碱能药对中央气道的作用更大而受体激动剂对周围气道的作用更大。,Hensley MJ,et al. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82,为研究M、 受体在气道分布部位的不同，选取5例男性健康志愿者（28-42岁），对解剖死腔和密闭容积采用修正的单次呼吸技术测定。测定基线数据后，分别在2个不同的日期随机吸入1%的阿托品或异丙肾上腺素溶液，并使每次给药产生相同的支气管扩张作用。（本研究使用乙基异丙肾上腺素是由于它比异丙肾上腺素对心脏的刺激更少）,与基线相比的改变（%）,受体激动剂(乙基异丙肾上腺素)M受体拮抗剂(阿托品),注： VD 解剖死腔存在于大气道，CV 闭合容积更多存在于小气道 。,基于哮喘神经机制：曾经的疗法,印度传统医学：曼陀罗烟（直至20世纪，在欧洲及北美也广泛应用）19世纪中叶，德国化学家分离出阿托品，成为哮喘的基本治疗药物（20世纪20年代被肾上腺素取代；60年代，重又获得重视）肺根神经切除术（1961年）颈动脉体切除术肺门迷走神经切断术,吸入型支气管舒张剂： 最有效的第一线缓解哮喘症状的治疗,353025201510 5 0,012345678时间(小时),FEV1改善率%,联合用药沙丁胺醇异丙托溴铵,沙丁胺醇与异丙托溴铵联合雾化吸入治疗儿童严重哮喘发作,严重哮喘发作（FEV1 低于预计值的50%），120 例（年龄从 5 -17岁），随机分组组 1: 沙丁胺醇+异丙托溴铵，每20分钟一次3次组 2: 沙丁胺醇，每20分钟一次3次，首次+异丙托溴铵组 3: 沙丁胺醇，每20分钟一次3次每隔20分钟观察肺功能及临床指标1次，至少120分钟,Suzanne Schuh, et al. The Journal of Pediatrics，1995：126（4）,沙丁胺醇与异丙托溴铵联合雾化吸入治疗儿童严重哮喘发作,沙丁胺醇与异丙托溴铵联合雾化吸入治疗儿童严重哮喘发作,主要内容,喘息/哮喘的神经机制简介儿科临床常用的2类支气管扩张剂比较部分指南对2类主要支气管扩张剂应用地位的评价,支气管舒张剂的分类,申昆玲，等。 临床儿科杂志。2015。,常用支气管舒张剂作用机制简介,G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .,糖皮质激素,抑制,炎症水肿粘液分泌支气管收缩,刺激递质的释放,肥大细胞脱颗粒,I型变态反应,支气管黏膜细胞,支气管肌细胞,感染,抗菌药物,体液性介质组胺5-羟色胺慢反应物质嗜酸性粒细胞趋化因子血小板活化因子激肽,抑制肥大细胞释放体液性介质,色甘酸钠的保护,2受体激动剂、茶碱（甲基黄嘌呤）、抗胆碱能药物对释放的抑制,糖皮质激素,收缩,-受体激动剂的刺激,-肾上腺素受体,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,支气管舒张,支气管收缩,支气管收缩,磷酸二酯酶,茶碱（甲基黄嘌呤）的抑制,鸟苷酸环化酶,胆碱能受体,抗胆碱能药物的抑制（如异丙托溴铵）,增加胞浆内Ca2+,Slide,33,哮喘患者大、小气道均存在炎症,与控制组(n=10)相比哮喘患者组(n=6)肺内的 T 细胞, 总嗜酸性细胞和活化的嗜酸性细胞数量增加内径2 mm的为小气道哮喘患者的大气道和小气道均存在炎性细胞小气道内存在的活化的嗜酸性细胞数较大气道处于显著高水平,Hamid Q et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.,阳性细胞数/mm2,600,400,200,内 径 (mm),0,2,2,2,2,2,2,p0.05,T 细胞,总嗜酸性细胞,活化的嗜酸性细胞,肥大细胞,小气道炎症在哮喘患者中广泛存在， 而且影响影响哮喘的严重程度,Marco Contoli,et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73.,在内径小于2mm的周围支气管（小气道）发生的病变在各级哮喘患者都是十分常见的：临床表现从轻度到极危重。有趣的是，哮喘不仅出现小气道异常，而且小气道的病变程度与疾病严重程度成正比。,相对于大气道，哮喘患者小气道阻力明显增加,哮喘患者的气道阻力与健康志愿者的比较,健康志愿者,哮喘组,肺总阻力,中央气道阻力,外周气道阻力,吸入阻力(cmH2O/L/s),呼出阻力(cmH2O/L/s),*：p0.01,5例健康志愿者，10例哮喘患者(在12个月内持续FEV170%预计值)，分别使用导管头微压计测定肺总阻力、中央气道阻力和外周气道阻力。,结论：哮喘患者的大气道阻力在呼气时明显增加（p0.01） ，而小气道阻力在吸入和呼出时均大幅增加（p0.01）。,Yanai M,et al. J Appl Physiol .1992 Mar;72(3):1016-23.,相对于大气道，哮喘患者小气道功能明显受损，肺外周阻力是正常人的7-8倍,健康人和哮喘患者的肺功能,FEF25-75：用力呼气中期平均流量（mean forced expiratory flow during the middle half of the FVC）；Rp：肺外周阻力（ Peripheral lung resistance）。（研究设计：6例健康志愿者和9例哮喘患者，测定FEF25-75及Rp等指标）,结论：哮喘患者的小气道功能比健康志愿者明显下降(p0.05)，肺外周阻力是健康志愿者的7.7倍(p0.05)。,Wagner EM,et al. Am Rev Respir Dis.1990 Mar;141(3):584-8,受体激动剂(特布他林)对小气道病变有改善作用， M受体拮抗剂(异丙托溴铵)对小气道病变的改善不明显,van Haren EH,et al. Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.,MEF50：50%肺活量时的最大呼气流速(maximal expiratory flow when 50% TLC remains in the lung）, 是反应小气道功能的指标*：P0.001。（研究设计：分别在2个不同日期，20例气流受限的囊性纤维化患者（平均26岁）吸入1-2mg特布他林或40 -80g异丙托溴铵，观察 特布他林给药后20分钟、异丙托溴铵40分钟的MEF50 变化等。）,MEF50的改变（%）,基线,1mg特布他林,2mg特布他林,基线,40 g异丙托溴铵,80 g异丙托溴铵,结论：特布他林1mg及2mg的MEF50较基线明显升高（ P0.001 ）；异丙托溴铵40 g及80 g的MEF50较基线无明显改变。,SABA与SAMA的药理作用比较,SABA因2受体独特的气道分布，对哮喘小气道病变具有优势,Lavorini F,et al. Br J Clin Pharmacol.2004 Nov;58(5):512-20.,（研究设计：分别在6个不同日期，18例无症状的哮喘患者（平均29岁）吸入0.06mg/mL乙酰甲胆硷以使支气管痉挛，随后以DPI或pMDI吸入安慰剂、200、400g 沙丁胺醇，观察 给药60分钟内FEV1、isoFEF25-75等。*与基线相比P0.01）,X：安慰剂空心：200 g实心：400 g圆形：pMDI三角：DPI,X：安慰剂空心：200 g实心：400 g圆形：pMDI三角：DPI,b（基线）,bc（最大支气管收缩）,给予药物,时间（分钟）,时间（分钟）,给予药物,bc（最大支气管收缩）,b（基线）,结论： 400 g pMDI沙丁胺醇可以导致isoFEF25-75的显著增加（p0.01）。（ isoFEF25-75是最大呼气中段流速，是反映小气道阻塞的重要指标）,受体激动剂(特布他林)对大气道的作用与M受体拮抗剂(异丙托溴铵)相似,吸入特布他林后呼吸参数的变化,吸入异丙托溴铵后呼吸参数的变化,呼吸参数的变化(%预估值）,FEV1：第1秒用力呼气量FVC：用力肺活量,与基线相比*: p0.001; *: p0.05;,与基线相比*: p0.01; *: p0.01;,结论：特布他林1mg及2mg的FEV1、FVC较基线明显升高；异丙托溴铵40 g及80 g的FEV1、FVC较基线也明显升高。,*,*,*,*,*,*,*,*,van Haren EH,et al. Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.,异丙托溴铵的低穿透性导致起效时间长,异丙托溴铵阿托品的季胺衍生物，高度的电离性且不能很好地穿透脂质膜，限制了其肺部沉积率1,1.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69. 2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB008713. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001. 4. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6,短效2激动剂脂溶性，可以穿透脂质膜，迅速作用于受体,SABA比SAMA起效更快，作用更强,Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-66，,短效2受体激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为30分钟，而异丙托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需1.5小时，因此在支气管哮喘急性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABA,*表示两组间P0.05,吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作用,特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久,1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229,在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效,特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1,结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。,特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2,FEV1变化（L),时间（分钟）,结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大,在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙丁胺醇,小时,30MIN,第1次吸入单倍剂量,第2次吸入单倍剂量,PEFR的改变（L/min),(n=12),(n=12),特布他林较沙丁胺醇更能改善慢性哮喘患者清晨/夜间的PEF,结论：清晨特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善显著（P=0.016），夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善更为显著（P=0.008），可以减少夜间憋醒。,一项开放随机自身交叉研究，选取慢性哮喘患者32例，分别吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇0.4mg,tid, 3周，计算清晨和夜间PEF平均值,Gioulekas D, Res Med, 1996;90:205-209,SABA对支气管舒张的作用强度取决于对2受体的激动作用,结论：特布他林产生的支气管舒张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强,Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.,受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较,激动剂,等效浓度（异丙肾上腺素=1）,起效时间（Ot50min）,恢复时间（Rt50min）,例数,SAMA对支气管舒张的作用强度受到两个因素的影响,Barnes PJ. Physiol Rev. 1992;72(3):699-729.Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851Ayala LE,etal. Chest. 1989 Dec;96(6):1285-91.Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.,异丙托溴铵对M受体无选择性，对M1、M2、M3受体均有作用,Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851,动物实验：异丙托溴铵的支气管舒张作用因M2的拮抗作用而延缓及减弱,Groeben H,et al. Anesthesiology.1996 Oct;85(4):867-73.,结论：直接吸入异丙托溴铵组，低浓度(0.01、0.1mg/ml)异丙托溴铵气雾剂收缩支气管(P0.01)，高浓度的异丙托溴铵气雾剂(10mg/ml)舒张支气管。而预先静脉给予加拉明阻滞M2受体后，低浓度(0.01、0.1mg/ml)异丙托溴铵气雾剂也可以舒张支气管(P0.01)，提示低剂量的异丙托溴铵通过初始的、更偏向M2受体的阻滞来收缩支气管，而大剂量异丙托溴铵阻滞M3受体产生支气管舒张作用。,支气管舒张的比例(%),*:p0.01;#: p0.01,对照,加拉明,异丙托溴铵剂量,加拉明预处理后再吸入异丙托溴铵(n=2),直接吸入异丙托溴铵(n=6),直接吸入异丙托溴铵与静脉给予M2受体拮抗剂(加拉明)后再吸入异丙托溴铵对支气管舒张效果的对比,（一个自身对照的动物实验，6条狗分别在不同日期依次给予不同浓度的异丙托溴铵气雾剂吸入(1ml)，2条狗静脉给予10mg/kg的加拉明后再吸入低浓度的异丙托溴铵(1ml)，使用高分辨率CT观察支气管对药物的反应）,异丙托溴铵是一把“双刃剑”：大剂量在舒张气道平滑肌的同时导致ACh的增加，将减弱支气管舒张作用,Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.,（兔的游离支气管，采用电刺激使支气管收缩，并释放ACh，观察不同浓度的异丙托溴铵产生支气管收缩和ACh释放的效应）,结论：3 10-8M异丙托溴铵可以使支气管收缩明显受到抑制，同时明显增加ACh的释放,异丙托溴铵浓度（M),支气管平滑肌收缩(g/g组织),ACh的释放(pmol/g组织),不含异丙托溴铵含异丙托溴铵,*,P0.05,对哮喘急性发作：沙丁胺醇/异丙托溴铵复方制剂与沙丁胺醇单药相比，治疗后FEV1并无显著差异,FitzGerald JM,et al. Theclinical efficacy of combinationnebulized anticholinergicand adrenergicbronchodilators vsnebulizedadrenergic bronchodilatoraloneinacute asthma. Canadian Combivent Study Group. Chest. 1997;111(2):311-5.,一项多中心、双盲随机对照研究，哮喘急性发作患者(年龄18-55岁，FEV10.05,P0.05,沙丁胺醇/异丙托溴铵,沙丁胺醇,SABA+SAMA较SABA单药在急性哮喘的轻中度发作无明显获益，仅限在重度时才有效果,Plotnick L,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000060.,结论： SAMA的添加治疗比SABA单药在轻-中度哮喘急性发作中入院率无明显下降；只有在重度哮喘急性发作中，才能显著降低患儿的入院率(RR 0.71; 95%CI 0.58 to 0.89)。,相对风险（RR）,Cochrane Collaboration荟萃分析: SAMA+SABA与SABA单药的入院率比较,12 Trials (N=1498),SABA和SAMA药理作用的总结,1.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.2.Hensley MJ,et al. Distribution of bronchodilatation in normal subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-664.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69.,因此，GINA推荐：吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状SAMA仅作为重度急性发作的联合用药，或SABA疗效不佳时的备选药物,SABA与SAMA的药理作用比较,SABA的剂量与疗效存在线性关系,结论：沙丁胺醇产生的FEV1变化与剂量呈明显的线性关系。,44例哮喘患者依次使用MDI吸入1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg的沙丁胺醇气雾剂，以观察增加剂量对FEV1变化的影响。,Nelson HS et al. J Alle