帕金森氏病及用药

帕金森氏病及用药,帕金森定义,帕金森病（Parkinsons Disease,PD )又称震颤麻痹（Paralysis agitans),是一种由于脑内黑质纹状体通路多巴胺缺乏所致，临床表现以震颤、肌强直、运动减少和姿势异常为主要特征的锥体外系、慢性、进行性、变性疾病,流行病学特征,一、 国外流行特点 全世界人口中帕金森病患病率约0.1-0.5%二、我国PD流行特点 患病率约为35-60 /10万人口， 65岁以上老年人帕金森病患病率约1%，70岁以上高达5%-8%。,病因,遗传因素环境毒素年龄老化氧化应激障碍线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍炎性/免疫反应,帕金森病,帕金森病-神经生化的失衡,黑质生成的多巴胺对脊髓前角运动神经元起抑制作用 神经递质乙酰胆碱对脊髓前角运动神经元起兴奋作用,临床表现,静止性震颤(static tremor)运动迟缓(bradykinesia)肌强直(rigidity)姿势步态异常(abnormal posture & gait)初发症状：震颤最多(60%-70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%),临床表现静止性震颤,拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4-6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%-70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累,临床表现肌强直,铅管样强直 肌强直表现屈肌与伸肌张力同时增高，如关节被动运动时始终保持阻力增高。 齿轮样强直 如肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可感觉在均匀阻力中出现断续停顿。,临床表现运动迟缓,因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎,临床表现运动迟缓,手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难,临床表现运动迟缓,小写(micrographia),临床表现运动迟缓,临床表现 姿势步态异常,站-屈曲体姿行-步态异常转弯-平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,屈曲体姿,临床表现姿势步态异常,临床表现姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 (慌张步态 festination),帕金森病药物治疗,多巴胺替代治疗多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂抗胆碱能药：安坦等促多巴释放剂：金刚烷胺,左旋多巴,左旋多巴是治疗帕金森最有效的药物或金指标。左旋多巴是多巴胺前体，左旋多巴可以通过血脑屏障，而多巴胺本身则不能，通过血脑屏障进入脑组织，发挥作用。适用于原发性震颤麻痹症及非药原性震颤麻痹综合征。,多巴丝肼片,多巴丝肼是左旋多巴和苄丝肼组成的复方制剂。左旋多巴在脑外以及大脑组织中发生快速脱羧反应生成多巴胺，大多数左旋多巴不能到达基底神经节，苄丝肼是外周脱羧酶抑制剂，抑制脑外组织中左旋多巴的脱羧反应是十分必要的。增加进入脑组织的多巴胺量。,息宁控释片,卡左双多巴控释片是卡比多巴(一种芳香氨基酸脱羧酶抑制剂)，与左旋多巴(多巴胺的代谢前体)以聚合物为基质的复方控释片剂，卡比多巴不能通过血脑屏障，只抑制外周左旋多巴的脱羧，从而使更多的左旋多巴进入脑内继而转化成多巴胺。,左旋多巴的长期运动并发症,副作用和并发症：消化道症状：恶心、呕吐、食欲不振体位性低血压心律失常失眠、幻觉等不良反应。,左旋多巴的长期运动并发症,运动波动（motor fluctuation） 1. 剂末现象(end of dose deterioration) 2.“开关”现象(on-off phenomenon)或药效减退(wearing-off) 异动症(dyskinesia) 1. 剂峰异动症(peak-dose dyskinesia) 2. 双相异动症(biphasic dyskinesia) 3. 肌张力障碍(dystonia) 4. 冻结现象冻结步态(gait freezing),多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动药是多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能象多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用。,多巴胺受体激动剂,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,吡贝地尔缓释片,1、刺激清醒和睡眠状态下多巴胺能型皮质电发生。 2、多巴胺控制下的不同临床功能，已经通过行为或心理测定量表的测试证明。 3、此外，吡贝地尔增加股动脉血流量(股血管床多巴胺能受体的存在解释了吡贝地尔对周围循环的作用)。,多巴胺受体激动剂优点,早期单用可以延缓或推迟L-dopa的应用，延长PD治疗总有效期，症状波动，运动障碍发生率低与L-dopa合用时，可以减少 L-dopa的用量，预防和缓解长期服用 L-dopa所引起的运动障碍具有神经元的保护作用1、抑制兴奋性氨基酸和自由基的过度释放2、减少可引起氧化应激反应的L-dopa需求量3、刺激DA受体，DA的合成和代谢4、抑制脂质过氧化反应,多巴胺受体激动剂缺点,单独应用时，疗效不如L-dopa明显对药物的反应存在个体差异某些药物副作用较多精神症状（幻觉和妄想）、体位性低血压等较常见有加重认知障碍的可能性多数药物未进“公疗”，价格昂贵,抑制神经元内的多巴胺分解，增加脑内多巴胺的含量，早期与维生素E合用，可以延缓帕金森的症状。主要治疗药物：司来吉兰,单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B inhibitors),儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT inhibitors）,抑制左旋多巴在外周代谢，维持左旋多巴血浆浓度稳定，单用无效。恩他卡朋（珂丹，entacapone）托卡朋（答是美，tolcapone）,抗胆碱能药物,震颤明显、年龄