三阶梯止痛药应用

止疼药的临床应用,陈立正,疼痛的定义,疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤。 疼痛是一种主观感受。,3,2005年第十一届世界疼痛大会报告“World still in Pain”,镇痛治疗的现状,WHO提出“2000年癌痛患者无痛”无论是发达国家还是发展中国家均没有达到“世界仍在疼痛”从全球角度来看，慢性痛发生率在成年人中的比例达到了20%，而在老年人群中更是高达33.3%。即便是在儿童中，慢性痛的发生率也在20-30%很大比例的病人认为他们的疼痛没有得到足够的缓解，根据一项国际调研的数据：欧洲：40%；日本：77%；澳大利亚：64%；新西兰：60%,2005年第十一届世界疼痛大会报告“World still in Pain”,镇痛治疗的现状,尽管现代医学已经可以做到控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有效治疗已经成为WHO最为关心的一个健康话题2004年，WHO发起“全球镇痛日”同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做一种疾病来进行治疗疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规范化处理疼痛进行长期的努力,疼痛：第五生命体征不容忽视,1995年，美国疼痛学会提出将疼痛列为第五大生命体征。体温，脉搏，血压，呼吸 ，疼痛消除疼痛是患者的基本权利2001年，亚太地区疼痛论坛也提出：“消除疼痛是患者的基本权利”。,6,外周神经元,背角,脊根神经节,调制,外周伤害感受器,传入,疼痛,损伤,1 Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13. 2 Samad TA, et al. Nature. 2001;410:471-5.,疼痛通路,7,当组织细胞受到各种原因的损伤后，会刺激人体内环境产生更多的前列腺素，前列腺素合成增多会刺激感觉神经末梢产生感觉伤害性刺激，这种刺激沿感觉神经向上传导，产生疼痛的感觉。 NSAID为代表类药物 ，抑制前列腺素的合成，从而抑制感觉伤害性刺激。,镇痛作用机制1 抑制感觉伤害性刺激,人体受到感觉伤害性刺激后，沿感觉神经向上传导，在脊髓后根的痛觉初级神经元继续向上，在与脊髓接受神经元连接部位，刺激突触前膜传导疼痛感觉的神经递质P物质的释放，P物质与突触后膜P物质受体结合，继续向上传导疼痛的感觉。在脊髓后角，另外还存在脊髓中间神经元，可以释放内源性阿片样物质“内啡肽” 。内啡肽可以和相应部位的阿片受体结合，从而抑制P物质的释放，阻断疼痛感觉的传导。 阿片类镇痛药：激动阿片受体，抑制P物质释放，阻断疼痛感觉的传导。,镇痛作用机制2 阻断疼痛感觉的传导,下行抑制通路可促进释放,疼痛感觉的下行通路传导的神经递质是去甲肾上腺素（NA）和5羟色胺（5HT）。在下行抑制通路的神经与脊髓中间神经元的联系中，能够释放NA与5HT刺激脊髓中间神经元释放更多的内啡肽，从而激动阿片受体，减少P物质释放，阻断疼痛的感觉。三环类抗抑郁药：及曲马多，抑制NA与5HT的再摄取，加强疼痛的下行抑制,镇痛作用机制3 加强疼痛下行抑制,激动中间神经元释放更多内啡肽,疼痛强度的评估,视觉模拟法 （VAS 划线法 ） 划一条长线 ( 一般长为 10cm ) ，一端代表无痛，另一端代表剧痛，让患者在线上最能反应自己疼痛程度之处划一交叉线。评估者根据患者划的位置估计患者的疼痛强度。1 为了方便评估，有些机构使用添加刻度的VAS评分尺。近年来，疼痛门诊经常使用此法来评价疼痛的强度。2,1.麻醉药品临床使用与规范化管理培训.2.卢欣欣.中国实用护理杂志.2006,11(22):57-58.,评估疼痛程度的分级法(2),数字分级法(NRS) 用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字。,0-1为不痛，1-4为轻度痛，4-7为中度痛，7-10为重度痛,无痛 最剧烈疼痛,评估疼痛程度的分级法(3),简易疼痛强度分级法(VRS),0级： 无痛1级(轻度)：虽有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰2级(中度)：疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受到干扰3级(重度)：疼痛剧烈，不能忍受，需要止痛剂，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经紊乱或被动体位,孙燕，罗爱伦， 麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材,消除疼痛控制躯体症状（药物不良反应）将心理负担降至最低最大限度地提高生活质量,规范化疼痛处理的目标(Good Pain Management),世界卫生组织（WHO） 三阶梯镇痛治疗的原则,：疼痛治疗基础用药,非甾体抗炎药辅助药：阿司匹林、布洛芬（芬必得）、对乙酰氨基酚等,弱阿片非甾体抗炎药辅助药：可待因、强痛定、曲马多等,强阿片非甾体抗炎药辅助药：吗啡,孙燕，顾慰萍癌症三阶梯止痛指导原则M北京：北京医科大学出版社，1999，5,WHO疼痛治疗三阶梯,WHO三阶梯止痛原则来历,1980年1982年1986年1990年,WHO召开专家委员会寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标WHO编写出版“癌症疼痛的治疗”、“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则我国卫生部组织编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”，在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国推广,三阶梯止痛方案的疗效,可使90%癌症患者的疼痛得到有效的缓解，75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除。,世界卫生组织的三阶梯治疗原则,按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节,按阶梯治疗,如果疼痛继续加剧,这是指止痛药物的选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高。,此外，对有特殊适应症的患者如特殊性神经或精神症状患者，均应加用辅助药物。,如果疼痛继续加剧,按阶梯治疗原则(1),第一阶梯使用扑热息痛、阿斯匹林或其他非甾体类抗炎药物治疗轻度疼痛辅助药物主要用于增强止痛效果，治疗使疼痛加剧的并发症，在治疗特殊的疼痛时，辅助药物可产生独立止痛作用，因此可用于任何阶梯中如果疼痛持续或加剧，则应选用第二阶梯药物，第二阶梯代表药物为可待因和曲马多,按阶梯治疗原则(2),第一、二阶梯药物在使用时，其镇痛作用有一个最高极限(即天花板效应)，因此在这两个阶梯用药时建议使用剂量不要高于包装说明上的限制剂量，如果疼痛仍不能控制，则应选择第三阶梯药物第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”如果病人就诊时疼痛已在中度疼痛，则应该从第二阶梯开始治疗三阶梯用药绝对不能从三阶梯开始，不行再二阶梯、一阶梯，只能从一阶梯二阶梯三阶梯,25,阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型+ NSAIDs+ 辅助用药,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,WHO 三阶梯的更新,口服给药,简单、经济、易于接受稳定的血药浓度与静脉注射同样有效更易于控制和更有自主性不易成瘾及产生耐药,Portenoy RK: Compr Ther 1990; 16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p 10: Rane A et al: Acta Anesthesiol Scand 1982: 74(suppl):102.,按时给药,即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛。而不是按需给药，这样可保证疼痛连续缓解。,个体化给药,对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。应该说凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量。,注意具体细节,对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用却最小。,正确观念是成功推行WHO三阶梯癌痛治疗方法的关键,对待晚期癌症病人的态度对癌痛的认识对病人疼痛主诉的态度对吗啡的一些看法,过去(错误的)基本上是放弃的态度无何工作可作即使做些工作，也是徒劳无益道德观念上的错误认为疼痛不能完全缓解癌症疼痛是不可避免满足于部分缓解医护人员不完全相信疼痛程度由医护人员判定易产生“成瘾”视生理依赖为“成瘾”怕流入非法渠道而管制过严给药剂量不足不顾患者疼痛,现在正确的应认真关心病人有大量止痛和姑息治疗工作医疗照顾能提高QOL应提高道德观念和精神文明疼痛可以完全缓解癌痛90%以上可完全缓解疼痛应给以满意的控制要相信病人主诉应以病人主诉为根据(用量表)用吗啡治疗癌痛成瘾者罕见要严格区分身体与心理依赖应切实保证临床治疗需要必须调节剂量至疼痛完全缓解,第一阶梯止疼药 非载体类止疼药,32,NSAID 分类,水杨酸类阿斯匹林,苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林,有机酸类,奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）,吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）,昔康类美洛昔康（莫比可）,丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林),昔布类罗非西布(万络)塞来西布(西乐葆),NSAID,33,NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛1,1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001.,1,镇痛、退热但无抗炎作用,镇痛但无抗炎作用,抗炎 + 镇痛,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,34,非甾体药治疗OA/RA镇痛疗效比较,施文等.中华流行病学杂志. 2003, 24: 1044-1048.,荟萃分析共综合了国内1990-2001年关于NSAID疗效和不良反应的随机对照研究文献19篇，有9项研究入选患者为类风湿关节炎，4项2种疾病同时入选，另外3项还入选了其他疼痛的患者，统计有效率入选病例1,732例。结果显示，布洛芬有效率达77.2%，具有突出的OA/RA镇痛疗效。,前列腺素生成过程,在炎症刺激因子和炎症介质的作用下,激活磷脂酶A2，磷脂酶A2水解膜磷脂释放出花生四烯酸。 环加氧酶（COX）将花生四烯酸转化为不稳定的前列腺素G2和H2。 然后，在组织特异性异构酶的参与下产生稳定的PGD2, PGE2, PGF2、前环腺素（ PGI2）和血栓素A2 (TxA2)。前列腺素是一类具有生物活性的脂质，通过细胞膜上的特异性受体调节细胞反应。,36,磷脂酶 A2水解,细胞质膜磷脂,花生四烯酸,O2,前列腺素G2,前列腺素H2,PGF2,PGE2,PGD2,PGI2,TxA2,COX,COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.,NSAIDs,组织特异性异构酶参与下生成,花生四烯酸代谢,炎症介质激活,环加氧酶,NSAIDs是双刃剑,Arthritis & Rheumatism 2008;pp 1058-1073,美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达16,500,Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(suppl); 8-16,非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害,3,1.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供.3.Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8,2,上消化道损害，短期服用即可发生,下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性,40,NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害,1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,41,上消化道不良事件危险因素1,1 Arthritis Rheum. 2000 Sep;43(9):1905-15.,42,1. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果1,提高NSAID治疗的胃肠道耐受性,与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟 有2-3个胃肠道危险因素存在时应加用预防溃疡病药物，如铝碳酸镁，硫糖 铝、H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸药物(次水杨酸铋等) 治疗个体化,44,COX-2 假说解释抗炎药的疗效与不良反应,PGs,PGs,COX-1要素酶,COX-2诱导酶,炎症发热疼痛,胃肠黏膜细胞保护血小板聚集肾血流,花生四烯酸,NSAIDs,不良反应发生,抗炎镇痛,45,美国FDA、欧盟EMEA 的分类,NSAID类药物仅分为两类（2005年以后）：选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布等非选择NSAIDs双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、吡咯昔康、萘普生等,/cder/drug/advisory/COX2.htm,/htms/human/opiniongen/nsaids06.htm,46,NSAIDs新药的研究,两个假说： 1，造成非选择性NSAIDs药物使用受限的最主要不良反应来自胃肠道； 2，COX-2 选择性NSAIDs的胃肠道不良反应要少于非选择性NSAIDs， 选择性COX-2抑制剂，只保留对COX-2的抑制，减少和消除对COX-1的抑制,CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37,47,COX-2和非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应比较,SUCCESS-I是一项在全球1142个研究中心进行的多人种、前瞻性、随机、双盲临床研究，2006年发表在美国医学杂志共纳入13,274例骨关节炎患者，评估塞来昔布和非选择性NSAIDs治疗12周后严重上消化道事件的发生率。结果显示：与非选择性NSAIDs 相比，塞来昔布治疗组降低溃疡并发症发生风险达88% （P=.008） ；降低溃疡并发症和症状性溃疡的发生风险达50% (P.05) 。1. Singh G, Fort JG, Goldstein JL, et al, for the SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis,48, 溃疡并发症：穿孔、溃疡出血、梗阻。 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血。,严重上消化道事件：溃疡并发症及症状性溃疡塞来昔布明显低于非选择性NSAIDs：SUCCESS-I研究 1,塞来昔布非选择性NSAIDs,1. Singh G et al. Am J Med. 2006;119:255-266.,发生率/100患者-年,溃疡并发症和症状性溃疡,P.05,P=.008,溃疡并发症,低50%,低88%,SUCCESS-I是一项在全球1142个研究中心进行的多人种、前瞻性、随机、双盲临床研究，共纳入13,274例骨关节炎患者。用药12 周后。,49,其效果与非选择性NSAIDs合用PPI相当,在有胃肠道溃疡出血史的关节炎患者中，进行了一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲研究。 结果发现6个月中，溃疡出血复发风险，塞来昔布（200mg 每日两次）治疗组仅为4.9%，双氯芬酸（75mg 每日两次）合用质子泵抑制剂（奥美拉唑20mg 每日两次）组为6.4%，两组相比无统计学差异。但塞来昔布表现出能更好地降低溃疡出血复发可能性的趋势。研究结果提示我们：塞来昔布会降低溃疡出血复发的可能性，其效果与非选择性NSAIDs合用PPI相当！,50,与非选择性NSAIDs合用PPI的比较：降低溃疡出血复发风险，塞来昔布=双氯芬酸+奥美拉唑1,1. Chan FKL et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.,溃疡出血复发可能性,双氯芬酸75mg BID+奥美拉唑20mg BID,塞来昔布200mg BID,P=.60,6个月中溃疡出血复发可能性：在塞来昔布组为 4.9% (95% CI, 3.1-6.7) 在双氯芬酸+奥美拉唑组为6.4% (95% CI, 4.3-8.4),一项为期 6个月的前瞻性、随机双盲研究，纳入患者287名。,国际指南推荐,治疗中、重度骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛，应使用选择性COX-2抑制剂。 1,美国疼痛学会,美国老年病学会,需长期每日镇痛治疗的患者应避免使用非选择性NSAIDs。2需NSAIDs治疗的老年患者，应使用选择性COX-2抑制剂或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。2,胃肠道高风险患者，应使用选择性COX-2抑制剂，或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。3-4,美国风湿病学会,欧洲风湿病防治联盟,1.Simon LS, et al.(2002) Clinical Guideline No.2. American Pain Society. 2.AGS Panel on Persisons Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc.2002;50suppl:S205-S224. 3.Arthritis Rheum. 2000 Sep;43(9):1905-15. 4.Joumal of Pain and Symptom Management. Vol.23 No.4S April 2002.,eular,the european league against rheumatism,52,NSAIDs心血管事件相对风险,53,所有NSAIDs均存在心血管风险,NSAIDS的心血管问题已经超越传统的胃肠道副反应排在首位，同时也是直接导致患者停药及上市药物停止销售的原因1,所有NSAIDs均存在心血管风险1,2005年FDA要求所有的非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂均应在其标签中注明可能增加心血管风险1,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,COX-2抑制剂心血管风险增高机制（一）,COX-2诱导产生的PGI2是一种天然的抗血栓物质，能抑制血小板活化和凝血酶复合物的聚集，并抑制氧化应激。COX-1能产生TxA2，导致血小板活化和聚集，是血栓发生的危险因素。选择性COX-2抑制剂干扰了PGI2的产生及其作用，但不影响COX-1血小板活化作用，因此总的结果是容易导致血栓形成,Grosser, et al. J.Clin.Invest.2006,116:4-15,COX-2抑制剂心血管风险增高机制（二）,肾脏髓质的花生四烯酸经COX-2正常作用产生的前列腺素（PGE2和PGI2），有降低血管张力，增加肾脏髓质血流，导致尿钠排泄增多作用，正常时从而降低血压和钠储留选择性COX-2抑制剂干扰了这一过程，就引起钠储留，导致高血压,Grosser, et al. J.Clin.Invest.2006,116:4-15,COX-2抑制剂心血管风险增高机制（三）,COX-2产生的PGI2有心脏保护作用COX-1产生的TxA2会引起心脏纤维化选择性COX-2抑制剂干扰了PGI2对心脏的保护作用，却不影响COX-1对心脏的风险,Grosser, et al. J.Clin.Invest.2006,116:4-15,57,非甾体药的肝，肾损害,评估的焦点多集中于胃肠道及心血管风险,目前医生普遍有了较好的风险评估意识，但普遍关注的仍只是胃肠道和心血管安全性人体是一个整体，其他系统、脏器的安全性同样至关重要,不应忽视NSAIDs药物的肝脏安全性,全球迄今为止共10个NSAID药物撤市:1968年上市2年的异丁芬酸(Ibufenac)（肝毒性）1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)（肝毒性）1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac) （肝毒性） 2004年上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)2005年2008年伐地昔布(Valdecoxib)，鲁米昔布(Lumiracoxib) （肝毒性） 40%的NSAIDs撤市原因为肝毒性这在其他药物发展史上是极为罕见的!,NSAIDs相关肝脏毒性,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,NSAIDs相关肝脏毒性引发的不良事件十分罕见，约为1/10000,CLASS研究证实：双氯芬酸对比布洛芬和塞来昔布，显著增加血清谷丙转氨酶或 谷草转氨酶水平约3倍以上其中97%转氨酶异常见于双氯芬酸治疗组,肝脏疾病患者应避免应用双氯芬酸,CLASS研究：共纳入7968名患者塞来昔布400 mg BID(N=3987)双氯芬酸75 mg BID(N=1996)布洛芬800 mg TID(N=1985)谷丙转氨酶与谷草转氨酶异常升高超过正常值3倍的患者中，双氯芬酸者占比高达97%,JAMA. 2000;284:1247-1255,双氯芬酸致转氨酶升高,FDA 2009年9月警告:双氯芬酸可导致严重肝脏毒性,使用双氯芬酸治疗时可能会出现一项或多项肝功能测试指标升高，几乎所有转氨酶的升高都会在患者有症状前出现 在上市后的报告中，有报道在双氯芬酸治疗的任何阶段都有可能发生药物诱导的肝毒性为了减少肝脏不良反应的发生，应尽可能使用最低剂量、最短时间,关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知,国食药监注2008324号 2008年07月07日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为控制非甾体抗炎药的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对非甾体抗炎药处方药的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：一、非甾体抗炎药处方药的说明书和标签禁忌、注意事项按照附件内容修订。 二、请通知辖区内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。附件：非甾体抗炎药处方药说明书修订内容 国家食品药品监督管理局 二八年七月七日,附件：,非甾体抗炎药处方药说明书修订内容【禁忌】1.已知对本品过敏的患者。2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。6.重度心力衰竭患者。【注意事项】1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。 2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。,总结,1、疼痛三阶梯治疗各阶段都可以使用非甾体药。2、各种非甾体药的止疼效果，强度大致相当，仅副作用有不同。3、非甾体类药常见副作用有，心血管意外，消化道溃疡出血，肝损害，肾损害，皮肤过敏。4、非甾体药不能两种同时应用，但可以和其他类止疼药合用以减少非甾体药用量。5、NSAIDs有“天花板效应”：超过封顶剂量以后，即使增加剂量，镇痛效果不会再增加，而不良反应会相应增加。,对乙酰氨基酚 苯胺类解热镇痛药,对乙酰氨基酚为苯胺类解热镇痛药,对乙酰氨基酚为苯胺类解热镇痛药，简称APAP，又称扑热息痛，化学名为N(4羟基苯基)乙酰胺，是一种常用的解热镇痛药物。用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻中度疼痛如关节痛、偏头痛、头痛、肌肉痛、牙痛、神经痛。其解热作用缓慢而持久，与其它解热镇痛药相比，具有刺激性小，极少有过敏反应等优点。,含对乙酰氨基酚的药物,药物名 对乙酰氨基酚的含量 泰诺林缓释片 650mg 氨酚待因片(I) 500mg 泰诺 325mg 散利痛片 250mg 白加黑 日片：325mg 夜片：325mg 必理通 500mg 及通安 325mg +曲马多37.5mg 泰勒宁 325mg +羟考酮5mg 路盖克 500mg+双氢可代因10mg,69,发生不良反应及医疗差错的前10种药物,报告人：Matthew Grissinger Donna Horn (美国安全用药药师协会),/medwatch,第三位：对乙酰氨基酚,2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的,71,对乙酰氨基酚的代谢物对肝毒性,9095对乙酰氨基酚在肝脏代谢，主要代谢产物为葡糖醛酸及硫酸结合物。主要以与葡糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，肾功能不全时半衰期不受影响。但肝功能不全患者及新生儿、老年人半衰期有所延长，而小儿则有所缩短。代谢物也能通过乳汁分泌。当逾量服用(每天超过2000mg)时,其主要代谢途径饱和后，则有一部分中间产物蓄积而产生肝毒性；也可能产生肾毒性。 酒精代谢也需要葡糖醛酸作用，故服药后喝酒加重肝损害的可能。,对乙酰氨基酚引发的不良反应,大量患者在服用对乙酰氨基酚时，都会导致肝毒性，其原因是所服药量超过了每日的最大剂量根据FDA 药品监督网站数据库的资料，在1998年2001年间，307例病人由于无意的超量服用导致了肝毒性的发生。（其中25的病人重复服用了含对乙酰氨基酚的药物）,对乙酰氨基酚引发的不良反应,最近的一项研究表明：在美国，对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭占所有急性肝衰竭的40以上其中约一半病例是由于无意的超量服用所致63的患者服用了含有对乙酰氨基酚的催眠药，例如氨酚羟考酮或氨酚氢可酮38的病人同时服用两种或者两种以上的含有对乙酰氨基酚的药物,用法用量: 成人常用量: 每次0.3-0.6g,每4小时一次或每日4次,一日量不宜超过2g. 退热疗程一般不超过5天,镇痛不宜超过10天.儿童常用量: 口服 按体重一次10-15mg/kg或按体表面积一天1.5g/m2,分次服，每4-6小时一次；12岁以下的小儿每24小时不超过5次量。疗程不超过5天。,二阶梯止疼药 曲马多,2017/11/3,76,曲马多的结构式,1962年，曲马多由Kurt Flick博士在格兰泰实验室合成成功，并由Ernst Frankus博士将左/右旋异构体分离。曲马多是一种中枢性镇痛剂，结构与吗啡有相似之处,2017/11/3,77,双重机制协同作用,至大脑,下行通路,脊丘脑神经元,五羟色胺/去甲肾上腺素,疼痛介质,传入C纤维,疼痛信号,脊神经元,脑啡肽,受体,Tramadol,舒敏,Tramadol,舒敏,2017/11/3,78,协同镇痛作用 副作用无协同作用,单胺能重吸收抑制作用,American Journal of Medicine 1996; 101: 40-46,受体 激动作用,双重机制协同作用,2017/11/3,79,曲马多的作用机制,中枢性镇痛药 双重作用机理 - 阿片（受体激动剂） - 非阿片（去甲肾上腺素和5-羟色胺再吸收的抑制剂，激活下行的5-羟色胺和去甲肾上腺素与镇痛有关的通路） 两个机制产生协同镇痛作用,2017/11/3,80,曲马多的药理学,镇痛效果仅部分地被纳络酮所阻断，但当加用育享宾（2 受体拮抗剂）时其镇痛效果完全消失，故曲马多作用为激动 受体，抑制痛觉神经的传导物质P物质的释放而产生镇痛作用。调节中枢单胺能疼痛抑制通路在单一途径中的镇痛作用较弱，而在体内的协同作用产生良好的镇痛效果，而副作用并不增加,2017/11/3,81,口服吸收迅速，于2小时内在血浆形成高峰；平均单剂量口服生物利用度为68%，在多次服用后增加为90%-100%；食物对口服生物利用度仅有极少的影响。-口服给药体内分布为306升，显示出曲马多的组织亲和力高。-血浆蛋白结合率低，为20%，故与抗凝剂、口服降糖剂、钙拮抗剂、NSAIDs可协同使用。-老年人（65-75岁）药代动力学和年轻人相似，但75岁以上的老年人需更长的用药间隔。,曲马多的药理（药代动力学）,2017/11/3,82,曲马多通过肾脏（15%）和肝脏（85%）代谢，在肝脏和肾脏损害的病人，清除半衰期可增加二至三倍，因此建议延长这些病人的用药间隔。肝肾脏严重损害的病人，不应服用曲马多。曲马多90%通过肾脏排泄，10%通过粪便排出。,曲马多的药理学（代谢与排泄）,2017/11/3,83,曲马多药代动力学,起效时间iv5 - 10 minim10 - 20 minoral20 - 30 min代谢率 70%尿中排泄 90%在母乳中 0.1%,84,在治疗骨关节炎（OA）的任何阶段，当用非甾体抗炎药（NSAIDs)不能有效缓解疼痛时，可以单独应用或者曲马多与非甾体抗炎药（NSAIDs）联合使用,Guideline For The Management of Pain in Osteoarthritis，Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis 2nd Edition, American Pain Society , 2002,美国疼痛学会发布的OA/RA疼痛治疗指南推荐：,曲马多可以和NSAIDs联合应用,2017/11/3,85,曲马多可降低NSAID的剂量,Schnitzer T. et al. Arthritis & Rheumatism 1999;42(7):1370-1377,90名骨关节炎痛患者，萘普生1000 mg/天治疗有效。双盲，随机加入曲马多或安慰剂。萘普生剂量每两周显著减低，250mg/天。测定萘普生最低有效剂量8周以上时的剂量。,曲马多明显降低奈普生的剂量 与安慰剂相比，曲马多可降低奈普生一半的日剂量 FDA表明，任何降低长期NSAID剂量都是颇具临床意义的,奈普生最低有效剂量 (mg),500,0,400,300,200,100,奈普生剂量,407 mg,221 mg,加入舒敏后，奈普生的剂量降低,2017/11/3,86,应用曲马多进行癌痛镇痛治疗，8227个治疗日的剂量调查显示，曲马多的推荐剂量为400mg/d,治疗中重度癌痛时，曲马多的推荐剂量为400mg/d（364+/-139mg/d）,2017/11/3,87,使用300-600mg/d的舒敏和10-60mg/d的吗啡进行疗效对比观察，舒敏组和吗啡组有相同的治疗效果,治疗中重度癌痛时，较高剂量的曲马多与低剂量的吗啡镇痛效果相当,对于 NSAIDs镇痛效果不理想的患者, 联合应用曲马多可显著改善镇痛效果，改善患者生活质量。 联合应用曲马多可明显NSAIDs的剂量，避免和减少副反应的发生，提高患者治疗顺应性。FDA曾表明，任何降低长期NSAIDs剂量都是颇具临床意义的。首次晚上、饭后服用,结论：曲马多和NSAIDs联合应用的临床意义,三阶梯止痛药 阿片类药物使用,医用吗啡的研究与发展,91,吗啡研究简史,第一代1805年 吗啡单体 极不稳定第二代1874年 醋酸吗啡 不稳定第三代1914年 酒石酸吗啡 稳定性差第四代1934年 盐酸吗啡 稳定性不理想第五代1941年 硫酸吗啡 稳定性最高1980年 硫酸吗啡控释片(美施康定)使三阶梯止痛成为可能,WHO将吗啡的用量做为衡量各国癌痛改善状况的重要指标,世界吗啡消耗量,20年全球吗啡的变化趋势,两类国家在1996年的吗啡消耗量比较,A: 发达国家 B: 发展中国家 C: 中国百万人均消耗量：A/B=39.2; A/C=137.3; B/C=3.5,国 家 人 口 吗啡消耗量,类别ABC,n2447-,人数(万)855.5412848.6471187.997,占%17.558.224.3,kg141011185144,kg/百万人16.480.420.12,占%,96,A:发达国家，B：发展中国家，C：中国A:B=35.6;A:C=124.1;B:C=3.5,近二十年全球麻醉药品用药趋势，蔡志基,2002年两类国家的吗啡医疗消耗量比较,中国医用吗啡人均消耗量不足,数据来源：SFDA,2006年：548千克,中国医用吗啡消耗量的发展,为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌症疼痛(1),吗啡在世界上大多数国家和地区可以得到，且价格不昂贵研究较深，已能从多方面了解其特点。如：药代动力学方面、副作用、已有吗啡解毒药阿片受体拮抗剂纳络酮起作用时间与半衰期相等可随时增加剂量,为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌症疼痛(2),可经多种途径给药：口服，止痛时间长，并发症少，无效时可增加剂量。当不能口服时，可选用以下途径经直肠静脉点滴肌肉或皮下注射硬膜外或蜘蛛膜腔,硫酸吗啡的分子结构,吗啡止痛机理,吗啡药理作用,镇痛作用主要部位：中脑、脊髓不影响意识及其它感觉镇痛范围广镇静、消除焦虑、紧张、恐惧情绪，提高疼痛耐受性,吗啡对中枢神经系统的作用：,兴奋延髓催吐化学感受区引起：恶心、 呕吐作用于脑干呼吸中枢：抑制呼吸兴奋动眼神经：导致瞳孔缩小作用于蓝斑核：产生精神欣快,吗啡作用于平滑肌,胃肠道平滑肌：提高胃肠平滑肌张力，使胃肠蠕动减慢，加上中枢抑制作用，排便反射不敏感，引起便秘对膀胱括约肌的作用：失去收缩，可致排尿困难,血压 心跳,吗啡对心脑血管的作用：,吗啡使体内组织胺释放可抑制血管运动中枢 脑血管：可以扩张脑血管，引起颅内压升高,吗啡在体内的代谢,60%-70%在肝脏与葡萄糖醛酸结合，10%脱甲基成去甲吗啡，20%为游离型，均自尿中排出清除半衰期：3.41.9小时（3-4小时）血药浓度达峰时间：肌注吗啡15-30分钟起效，45-90分钟达峰，MST服药后1.5小时起效,2-3小时达峰达到稳态血药浓度时间：24小时口服生物利用度：3817%,Physicians Desk Reference, ed 46. Oradell, NJ, Medical Economics Company, 1992, p1815.,恶心 呕吐 出汗尿潴留,吗啡治疗的常见副作用,便秘 轻度头痛 头晕镇静,108,便秘,最常见，一般不能形成耐受预防：多饮水、多食含纤维素的食物，适当活动预防性给予缓泻剂治疗便秘：评估便秘原因及程度根据便秘程度选择缓泻药当阿片药物的剂量增加时，治疗便秘的药物也要同时增加服用粪便软化剂、润滑剂或缓泻剂具体药物：石蜡剂、酚酞、番泻叶、甲基纤维素、 麻仁润肠丸等,阿片类药物导致便秘的机制,110,恶心、呕吐,原因：服阿片类药物初期，兴奋呕吐中枢所致一般在用药后3-7天可以逐渐减轻和耐受预防及治疗：可以同时予胃复安等，口服3-5天以预防其发生治疗： 轻度：胃复安、氯丙嗪等 重度：恩丹西酮 ，昂丹司琼、等,111,过度镇静,表现：思睡、嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整治疗： - 减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换 用其他止痛药， - 使用1:10纳洛酮稀释液缓慢静滴,112,尿潴留,发生率低于5%预防：小剂量起始，定时排尿处理方法：流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱区轻按摩一次性导尿：后嘱定时排尿,113,如何预防和治疗阿片类药引起不良反应于世英,呼吸抑制,一般口服阿片药很少发生口服药，必要时可洗胃 保证通畅呼吸道；辅助通气呼吸；呼吸复苏纳络酮0.4mgNS10ml IV慢(呼吸次数：8次/分）,世界卫生组织吗啡医用的正确概念,耐药性,疼痛的治疗不存在增加用药量和耐药性的问题。一旦有效剂量被确定，其有效性可保持数月，如果该剂量突然不能控制疼痛，最可能的原因是病情发生了变化，而不是产生了耐药性。随反复使用药物后，药效下降，作用时间缩短，此时，需逐渐增加剂量或缩短给药时间，才能维持其治疗效果。耐受性是阿片类药物的正常药理学现象，不影响药物的继续使用。,R.Melzack and PD.Wall,The Challenge